「Nature子刊」中南大學湘雅醫院陳翔等團隊揭示自噬相關分子特徵的多組學表徵，以改善癌症治療

2022年10月30日02:49:12 科學 1022

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作者：Mia

導讀：自噬，又稱巨自噬，是一種進化保守的溶酶體降解分解代謝過程，細胞通過從受損的細胞器和蛋白質中回收營養物質來維持細胞內穩態。自噬是抗癌治療產生耐藥性的主要原因。科學家們為理解和克服自噬介導的治療耐葯做出了許多努力，但這些努力在臨床應用中均未取得成功。

2022年10月26日，中南大學湘雅醫院陳翔、劉洪團隊，德克薩斯大學休斯頓健康科學中心Leng Han以及華中科技大學郭安源在Nature Communications上通訊發表了題為“Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy”的研究論文。該研究使用單樣本基因集富集分析（ssGSEA），評估了大量癌症樣本中的自噬狀態，然後進行全面分析以了解自噬中的分子改變。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33946-x#Sec

研究背景

自噬，又稱巨自噬，是一種進化保守的溶酶體降解分解代謝過程，細胞通過從受損的細胞器和蛋白質中回收營養物質來維持細胞內穩態。自噬作為多種生物過程的串擾，可以通過從基因組學到轉錄組學和蛋白質組學的多層分子改變來影響癌症。然而，目前還沒有一種綜合的多組學分析來詳細闡述癌症自噬相關的分子改變。

最近的研究展示了通過基於LC3的檢測、基於SQSTM1/p62的檢測以及通過電子顯微鏡直接觀察自噬相關結構來估計自噬的穩健性。然而，在人類生理和病理條件下，這些方法目前都不可行。此外，許多研究表明，自噬是抗癌治療的關鍵抗藥機制，自噬抑制可以提高藥物敏感性。基於這一有希望的證據，幾十項涉及自噬抑製劑的臨床試驗正在進行中。

研究概述

研究人員估計了癌症基因組圖譜（TCGA）中33種癌症類型的約10，000個腫瘤樣本的腫瘤自噬狀態。

為了了解與自噬過程相關的分子改變的普遍模式，研究人員將這些TCGA樣本分為自噬得分高組、得分中等組和得分低組。自噬評分高組和自噬評分低組共24種腫瘤類型，而後測試了這24種癌症類型的5種不同的分子特徵，包括20288個mRNAs, 218個蛋白質，2435個miRNAs, 3785個突變和450個體細胞拷貝數改變(SCNAs)。其中，mRNA表達顯示出最大數量的變異；而體細胞變異顯示出最小的變異，在八種癌症類型中只有51個突變。不同分子譜中每個分子特徵的頻率在癌症之間差異很大。

為了進一步了解自噬中的調控網絡，在至少四種癌症中，研究人員鑒定了36個自噬相關的miRNA，並構建了miRNA靶標調控網絡。研究人員發現，miRNA靶向的基因在多個自噬相關途徑中富集，包括PI3K-AKT和MAPK信號通路。此外，在至少九種癌症中，有94個轉錄因子（TF）發生了顯著變化，並且該TF靶向了1759個顯著變化的mRNA。TF靶向的mRNA在9個信號通路中富集，包括自噬相關的PI3K-AKT信號通路。研究結果表明，TF在自噬中起着重要的調節作用。另外，自噬相關的SCNAs可以影響抗癌藥物的敏感性，包括靶向治療和免疫治療的藥物。

研究人員還發現在20種癌症類型中，共有32個 CAGs發生了顯著變化，並且多種癌症類型在自噬誘導時對靶向這些 CAGs的藥物具有耐藥性或敏感性。與自噬抑制帶來藥物敏感性的傳統觀點相反，綜合分析和體外/體內實驗強調了利用個性化分子特徵分析克服自噬誘導的多重耐葯的機會。此外，進一步分析表明，DDIT4是介導自噬誘導以使腫瘤細胞對依託泊苷敏感的潛在靶標。