反芳香丁富烯的通用構築方法
自從1865年凱庫勒首次提出苯環的結構以來，人們開發了大量關於苯及其衍生物的合成方法。在苯環的結構中，由於存在六元環的π電子結構，使其結構具有異常的穩定性，我們將這一性質稱為芳香性。相比之下，苯的五元環狀異構體則表現出非常不同的反應性，這是由環外雙鍵引起的。如果三共軛碳環的環尺寸進一步縮小，它將形成一種不尋常的異構體，反芳香丁富烯，它由帶有兩個環外亞甲基單元的環丁烯組成。 根據實驗和計算結果，這三種異構體——苯、五富烯和丁富烯——可能表現出截然不同的性質。
與成熟的苯和五富烯衍生物合成方案相比，丁富烯的合成仍然是一個巨大的挑戰，因為它具有固有的高應變能和反芳香性，這已經成為探索其性質的瓶頸。儘管有之前的合成方法被早期的科學家所報道，但是這些方案由於產率過低導致反芳香丁富烯的分離困難，因此這一瓶頸並未真正得到有效的解決。在該工作中，來自浙江大學的麻生明院士、鄭劍研究員團隊以及來自中科院大連化物所的陳慶安研究員團隊開發出一種涉及炔丙基化合物的高效鈀催化偶聯方案，為對稱丁富烯衍生物的快速組裝提供了可靠且通用的策略。該工作以題為“Palladium-catalysed construction of butafulvenes”發表在《Nature Chemistry》上。
【鈀催化的對稱丁富烯的構建】
為了合成1,2-烯基硼酸酯，作者首先採用了在B2Pin2存在條件下的鈀催化炔丙基碳酸酯1a的反應。以X-Phos作為配體，以12%的產率觀察到高度應變的丁富烯2a（產率 5%）以及12%產率的a，β-H消除烯炔產物3a。通過篩選各類膦配體後發現，採用作者團隊前期發展的單膦配體Gorlos-Phos L2•HBF4，可以觀察到高選擇性形成丁富2a（93% 產率）。進一步的溶劑篩選表明，在 N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亞碸 (DMSO) 或甲苯中的反應都比在二氧六環中的反應結果差。添加適量的水以增加無機鹼在溶劑中的溶解度，從而可以提高2a/3a的選擇性。此外，與含有H2O的二氧六環相比，發現含有H2O的四氫呋喃 (THF) 可提供更好的結果。根據這些研究，最佳條件可以定義如下：Pd(OAc)2(1 mol%)、Gorlos-Phos•HBF4(4 mol%)、B2Pin2(1.1 equiv.)、KHCO3(3.0 equiv.) 和 H2O （2.0 equiv.）在 40 °C 的THF中反應。
圖1. 反應條件篩選
【底物拓展】
基於篩選所得的最佳反應條件，作者進一步篩選了該反應所適用的底物範圍。對於3-芳基取代炔丙基碳酸酯，作者對其適用範圍進行了摩爾尺度的篩選，發現除了母體苯基之外，具有給電子或吸電子取代基的芳基的底物都可以應用，以72-85%的產率提供高應變的丁富烯2a-2f。此外，該方法可以很好地耐受合成的多功能官能團，例如 -OMe、-Cl和-CO2Me。3-噻吩基取代的碳酸炔丙酯也是相容的，例如丁富烯2g的產率為80%。除了甲基之外，炔丙基取代基還可以是四亞甲基(2h)、五亞甲基(2i和2n)、4-氧雜五亞甲基(2j)、二乙基(2k)和二丙基(2l)。值得一提的是，該反應可以很容易地在克級 (1i) 上進行，以75%的產率提供丁富烯2i。
然而，初級炔丙基底物與當前的最佳反應條件完全不相容。這可能是由於初級炔丙基碳酸酯對原位生成的 Pd(0) 的反應性太低導致的。在調整了丙二烯基前體後，有趣的是發現原位製備的丙二烯基銦試劑可以與3-苯基溴炔丙基溴4a在 Pd(PPh3)4存在下順利反應合成末端丁富烯5a。除了炔丙基溴外，炔丙基碘和氯化物也是這種轉化的合適偶聯夥伴，分別以42%和74%的產率提供丁富烯5a。底物與苯環對位的給電子取代基 (4b-4e) 和吸電子取代基 (4f-4h) 的反應均順利進行，得到丁富烯產物5b-5h，產率為55-87%。炔丙基溴苯環間位的取代基對產率（5i-5k）沒有明顯影響。值得注意的是，合成多用途基團，如酯、酰基和腈，在該協議下具有良好的耐受性，可提供丁富烯5f-5j。對於高度位阻的2,6-二取代底物4l，預期的丁富烯產物5l也可以56%的產率獲得。為了進一步突出該方法的實用性, 作者在標準條件下成功完成了5a(1.03 g, 89% 產率) 的克級合成。
圖2. 底物適用性
【反應機理】
根據實驗研究，作者提出了該反應可能的反應機理。Pd(0) 催化劑與碳酸炔丙酯的初始氧化加成產生了烯基鈀中間體 A，它與B2Pin2反應得到烯基鈀中間體B。還原消除後，產生了硼酸烯基6並再生了催化活性Pd(0)。 另一方面，另一個分子的丙二烯基鈀物質A將與丙二烯基硼酸酯6偶聯，得到雙丙烯基鈀C，在還原消除後得到雙丙二烯基7。 隨後，可以通過LnPd與B2Pin2的氧化加成，然後與KHCO3進行配體交換來生成LnPd+Bpin。 將雙丙二烯7中的兩個丙二烯單元之一插入LnPd+-BPin中形成D，其進一步經歷分子內碳鈀化得到環丁二烯E。最後，在釋放LnPd+-Bpin後釋放丁富烯2。
圖3. 可能的反應機理
【鈀催化的非對稱丁富烯的構建】
基於以上機理，作者通過碳酸炔丙酯1和烯丙基硼酸酯6之間的交叉偶聯反應進一步開發了一種獲得非對稱丁富烯12的方法。開發了5a與芳基碘化物的Heck反應，以提供具有中等收率和良好立體選擇性的非對稱丁富烯13a-c（E/Z 10:1）。此外，非對稱丁富烯15也可以由叔炔丙基乙酸酯與炔丙基溴化物的反應形成。通常，發現具有不同電子性質的苯基取代基 (R1) 的叔3-芳基取代的炔丙基乙酸酯與該策略 (15a-15e) 兼容，並且其他3-烷基取代的炔丙基也可以提供相應的產品15g和15h。
圖4. 不對稱四元環的構築
【丁富烯的轉化】
丁富烯5a與苯中間體的[2 + 2]環加成提供了具有兩個四元環的高度應變的螺環16，留下額外的末端C=C鍵用於進一步的合成操作。丁富烯5a與2-重氮-2-苯乙酸甲酯的環丙烷化反應可以成功進行，得到稠合程度更高的雙環產物17。此外，2a中的二烯單元與4-氯或4-溴之間的可見光誘導反應-苯硫醇以可觀的產率提供了1,4-加合物18a和18b。此外，我們發現2a中的兩個exo-C=C鍵之一可以在HBr水溶液中氫羥基化，具有顯着的區域選擇性，形成環丁-2-烯醇19a，共軛加成產物19b作為較少的額外產物。當R基團是烯丙基單元時，2o的閉環複分解可以以94%的收率提供[4.2.0]-雙環產物20，其可以進一步芳構化得到苯並環丁烷21。在不同量的m-CPBA存在條件下，21的環氧化可以提供高度應變的苯並環丁二螺環環氧乙烷22和苯並環丁單螺環環氧乙烷23。
圖5. 丁富烯的進一步轉化
總結，在該工作中，作者開發了一種通用的合成丁富烯及其衍生物的方法，發方法操作簡便，產率高，經過合成條件的修改還可以便捷的選擇性合成不對稱的相關產物。該工作將對四元環狀反芳香化合物的研究做出奠基性貢獻。
作者簡介：
麻生明，1965年5月29日出生於浙江東陽，有機化學家，本科畢業於杭州大學，獲中科院上海有機所碩士和博士學位，1992-1997先後在瑞士ETH和美國Purdue University開展博士後研究工作。現任復旦大學教授，中科院上海有機所特聘研究員及浙江大學求是特聘教授，Chin. J. Chem.主編和Org. Chem. Front.的創刊主編。1995年獲基金委傑出青年資助（30歲），2003年獲教育部長江學者計劃，2005年當選為中國科學院院士（40歲），2008年當選TWAS院士。目前主要從事聯烯合成、反應性、目標分子合成中的應用及生物活性分子的發現和以氧氣為氧化劑的高選擇性清潔氧化反應研究。獨立工作以來共發表論文500餘篇，這些論文被他人引用16000餘次。撰寫中文專著2本，合作編寫中文專著1本，英文章節9章，英文專著2套。獲發明專利授權60餘項。曾獲得國家自然科學二等獎2項、上海市科技進步一等獎1項、上海市自然科學一等獎1項、世界華人有機化學獎和IUPAC OMCOS Award。
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來源：高分子科學前沿
