“博後選題時，我就在想有沒有一個領域可以結合個人興趣和實驗室優勢，並能讓大家在 10 年後提到就可以想起我的。於是，我開始研究大腦中一個相對關注較少的腦區：丘腦的功能及其在腦疾病中的作用。”麻省理工學院（MIT）麥戈文腦科學研究所博士後張穎表示。
圖 | 張穎（來源：張穎）
近日，其擔任一作兼通訊的論文發表在 Nature。研究中，她找到了一個丘腦腦區，通過調控該腦區的不同類型的神經元，即可改善帕金森病的運動以及抑鬱樣癥狀。
值得注意的是，針對這些不同的丘腦神經元類型，張穎還篩選出相應的分子靶點，通過刺激劑或拮抗劑就能成功調控丘腦神經元環路的活動，從而改善帕金森病的表型。
審稿人認為這項研究有趣而有用，並表示該團隊在丘腦束旁核的神經元組成方面，產出了令人興奮發現。研究中，課題組使用一系列新穎的環路操縱技術，詳盡地探究了一個少有人研究的丘腦腦區。
其中最有意思的是他們發現，一種丘腦束旁核神經元可以特異性地投射到下游丘腦下核的小清蛋白（Parvalbumin）陽性神經元，並參與到健康小鼠的運動學習功能。同時其還發現，這群小清蛋白陽性神經元居然是興奮性長投射神經元。
“審稿人一致認為，我們的研究對於進一步了解不同基底神經節核團的神經元組成、以及功能方面有突出的貢獻。此外，我們通過作用不同的膽鹼能受體，來調控腦束旁核神經元環路，藉此改善帕金森病的運動、以及非運動功能，這對帕金森病的治療具有重要指導意義。”張穎表示。
近日，相關論文以《靶向丘腦環路可改善帕金森小鼠的運動及情緒障礙》（Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice）為題刊登於 Nature[1]。
圖 | 相關論文（來源：Nature）
MIT 麥戈文腦科學研究所講席教授&美國人文與科學院院士馮國平教授、MIT 和哈佛博德研究所博士後迪拉吉·S·羅伊（Dheeraj S. Roy）擔任共同通訊作者。
圖丨馮國平（來源：資料圖）
有望轉化到靈長類動物
當前，全世界正在進入老齡化社會，學界也在深耕衰老領域的研究。張穎博士後期間的工作，主要集中在兩種與衰老相關的神經疾病：阿爾茲海默症和帕金森病。
帕金森病大家也許都知道，這是一個與運動相關的疾病，患者主要表現為運動功能的異常。但是，大部分帕金森患者其實也經歷着一些非運動的癥狀，例如抑鬱、睡眠紊亂等。目前，大部分研究主要聚焦於改善患者的運動功能，例如對丘腦下核的深部電刺激等。
這些治療方法確實能有效改善患者的運動功能，但是對抑鬱等非運動癥狀收效甚微。於是該團隊設想，如果找到一個腦區，既可以調節運動功能，也可以調控抑鬱等情緒障礙，那麼必將對帕金森病治療起到一定指導作用。
課題組最開始關注到丘腦束旁核，是因為這個核團可作為上游核團，去調控不同的基底神經節腦區。同時，它還能調控伏隔核在內的與抑鬱相關的腦區。
（來源：Nature）
之前，有科研團隊在帕金森患者的腦部，特異性地檢測到丘腦束旁核的異常。這些研究提示，丘腦束旁核可能在運動、以及非運動中發揮一定作用。同時，它可能也參與了帕金森病的致病。
於是，該團隊採用一系列系統生物學的研究方法，發現丘腦束旁核存在三種不同的神經元亞型，分別調控着運動、運動學習、以及抑鬱樣的表型。而通過光遺傳、或藥理學遺傳的方法，去調控這三種不同的丘腦束旁核環路，即可改善帕金森小鼠模型的運動和抑鬱樣的異常。
此外，他們還找到了對應三種不同的乙酰膽鹼受體作為藥物靶點，用它們的拮抗劑、或激動劑，去改善帕金森病小鼠的運動以及非運動癥狀。值得注意的是，這三種藥物靶點也在獼猴腦內有着相應的核團表達，這說明該研究有極大希望轉化到靈長類。
在研究丘腦束旁核環路時，課題組意外發現了一群位於丘腦下核的小清蛋白陽性的神經元。一般認為，小清蛋白陽性的神經元是一種局部環路的抑制性神經元，通過投射到核團內的興奮性神經元起到調控的作用。
通過嚴謹的生化實驗和電生理實驗，張穎和同事證實這群位於丘腦下核的小清蛋白陽性神經元，是一種興奮性長投射神經元。同時，這群特殊的小清蛋白陽性神經元接受來自丘腦束旁核的投射，並參與到小鼠的運動學習活動中。
為找到一個能同時調控帕金森病患者的運動癥狀、和非運動癥狀的腦區，該團隊又探究了丘腦束旁核的環路和功能，並在它的下游核團-丘腦下核發現了一類新型的小清蛋白陽性神經元，藉此也找到了相應的分子靶點，該靶點能用於帕金森病運動、以及抑鬱癥狀的治療。
（來源：Nature）
成為一個為小領域發聲的人
事實上，就整個大腦而言，有一些腦區例如皮層、海馬，鑒於它們在認知等方面的重要功能、以及相對成熟的研究工具，此前已聚集大量科學家對其進行鑽研，並已產出相對完善的研究成果。
對於丘腦來說，儘管它在大腦里起着非常重要的“轉導中心”的功能，但由於它相對複雜的結構，以及缺乏相應的研究工具，目前而言還是一個比較未知的腦區。
說到這裡張穎表示：“其實，科研於我而言，越是神秘就越是有趣。只要我可以找到一個研究方法去攻破技術壁壘，從而特異性地調控一個丘腦核團，我就是第一個為那個小領域發聲的人。”
圖丨從左至右：迪拉吉博士、馮國平教授、張穎博士（來源：張穎）
接下來，她要對一個丘腦腦區進行特異性調控，並對其功能進行探索。研究過丘腦的科學家都知道，丘腦的一個特殊性就在於，在很多其它腦區可以起效的工具，在丘腦卻並不適用。張穎嘗試過很多工具，摸索了各種實驗條件，最後發現用一種逆向跨突觸的狂犬病毒，可以很好地感染丘腦束旁核。
只要實現特異性地標記丘腦束旁核，就好比打開了一扇門，結合各種最新的光遺傳、以及藥理學遺傳的手段，她發現丘腦束旁核里有三種不同類型的神經元，可以分別調控運動、運動學習能力、以及抑鬱樣的情緒。
“科學的最終目的都是服務於社會，那麼如何利用我對丘腦的研究，去解決腦科學疾病的問題？我們首先想到的就是帕金森病，這是一個生活中最常見的、因運動神經系統衰退導致的疾病。”張穎說。
其表示，除了運動功能的退化，帕金森病患者其實還承受着情緒問題。現有的治療方法可以顯著改善患者的運動能力，但是對抑鬱等情緒問題卻沒有效果。
而通過調控丘腦束旁核三種不同類型的神經元，該團隊成功發現帕金森小鼠模型的運動、以及抑鬱樣表型顯著改善。最後，他們要思考的問題是如何轉化成果。
此前，已有多支團隊研究過神經環路，並將其應用在患有神經系統疾病的小鼠模型上。關鍵問題是，小鼠上的研究能否轉化到靈長類動物中？
於是，課題組與深圳先進技術研究院的路中華教授合作。最終，他們欣喜地發現，在小鼠中找到的分子治療靶點在獼猴中也特異性表達。這些證據提示，該研究具有很好的轉化前景。
“我拼勁全力但是不能，可我感謝自己的付出”
張穎表示：“研究中有很多事，現在回想起來依舊記憶猶新。這幾年，我最大的收穫在於學會了跟自己和解。剛開始做博後時，根據讀博的經驗，我給自己定了一個三年博後的期限。國平最開始給我發了一個四年的合同，我自信滿滿地回復，三年對於我來說就夠了，國平笑眯眯地換了合同。後來當然選擇了延期，現在快五年了，依舊還在實驗室‘搬磚’。”
臨近第三年時，是張穎博後生活最緊張、也是最黑暗的一年。彼時，她面臨著兩個選擇：將手頭的數據立馬打包、或者是踏踏實實地研磨好。而她期待的結果是三年內可以完整地解決一個科學問題，所以以上選擇哪個都不完美。
“就像是一種信仰的坍塌，最根本的原因就在於我不像自己想象中那麼優秀。我用了很長時間跟自己和解，這個世界上確實有很多人可以在三年博後期間就有非常重要的發現，我拼勁全力但是不能。我感謝自己在前三年的付出，同時也感謝自己最開始的時候定下的目標。因為這個三年之約，所以我努力工作，沒有浪費生活中的一分一秒。跟導師提及這件事的時候，他說他料到我會續約，但在當時不願意打擊我的積極性。我也感謝我的導師保護我內心最初的執着。”她補充說。
據介紹，張穎是江蘇南通人。其 2008 年入學南京大學生命科學學院，一直以為本科畢業以後會進入公司，所以在大一大二加入了很多學校社團，還加入了廣播台。
“愉快享受大學生活的同時，也希望為找工作的簡歷增加一些活動經歷。直到大三時，我選修了王建軍老師的神經生物學課程，被大腦的複雜與奇妙所吸引，同時也想為腦疾病的治療做點貢獻，於是我開始認真學習專業知識、泡圖書館，終於把慘不忍睹的績點拉到保研範圍內。”她說。
2012 年，張穎成功保研到現任浙江大學醫學院常務副院長李曉明的實驗室，開始研究神經調製系統在一種罕見的自閉相關的疾病-瑞特綜合症中的作用。她發現不同腦區的膽鹼能神經元參與了瑞特綜合症不同發病癥狀的致病，例如基地前腦的膽鹼能神經元參與了社交功能，而紋狀體的膽鹼能神經元介導了學習功能。
同時，她也找到了相應的分子靶點，通過調控這些靶點即可改善瑞特綜合症小鼠的社交和學習功能。由於對腦疾病致病機制的濃厚興趣，其於 2017 年進入 MIT 馮國平教授課題組進行博後研究。
（來源：Nature）
期間，她和合作夥伴一起，從兩個丘腦核團-前端丘腦、丘腦束旁核開始，研究它們在自閉症、精神分裂症以及帕金森病中的作用。自閉症、精神分裂症等疾病都伴隨着認知功能的衰退，期間他們發現前端丘腦參與了小鼠的認知功能，藉助調控其功能即可改善不同模型小鼠的認知異常。
而關於另一個丘腦核團-丘腦束旁核，張穎和同事所在團隊發現了它存在三種不同的亞細胞型，通過不同膽鹼能受體調控這些細胞亞型的活動，可以同時改善帕金森小鼠模型的運動癥狀、以及抑鬱癥狀。
未來，張穎和所在團隊主要有兩方面打算：一是在帕金森病的靈長類動物模型中進行觀察，對此次發現的分子治療靶點進行調控，以嘗試改善帕金森病猴子的運動以及抑鬱的癥狀。她設想，如果有改善效果，那麼會不會伴隨着一些副作用的產生？
同時，男性患帕金森病的概率是女性的 1.5 倍，這提示了性別差異的存在。所以，他們所研究的環路以及靶點，是不是可以在兩種性別中都存在、且均有療效？
另一方面，課題組將結合新型基因治療手段，以實現更便捷地操縱環路的療效。之前，他們使用的是不同分子靶點的激動劑以及拮抗劑，這些藥物有一定的特異性，但是依然會作用於部分非靶點分子。
接下來，該團隊會利用 CRISPR 等基因操縱技術特異性，去調控不同環路的分子，以起到治療的效果。同時，其也會使用有效突破血腦屏障的最新藥物遞送策略，去實現血液注射治療腦部疾病的目標。
對於職業規劃，張穎表示：“我確實有回國工作的計劃。這十年來，國內高校也有越來越多的世界級原創研究，加上新冠對全球的影響，我覺得會有越來越多的海外學者加入回國大潮中。這不僅僅是因為我們想用自身所學為祖國的基礎研究作貢獻，也是因為國內高校已經具備相對較好的科研平台，這讓研究者能做出對社會更有價值的工作。因為在美國生活的相對枯燥，所以在選擇未來工作機會的時候，我比較傾向於國內一線城市。”
-End-
參考：
1、Zhang, Y., Roy, D.S., Zhu, Y. et al. Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04806-x
