司美格魯肽最早是作為“一周打一次”降糖葯而為人熟知，它是一款新型長效胰高糖素樣肽-1（glp-1）類似物，可以有效抑制胰高血糖素的釋放，從而達到降低血糖的作用。因其體內半衰期在1周左右，實現每周給葯一次，迅速取代了上一代降糖葯。當然，司美格魯肽之所以能被稱為“神葯”，不只是因其在糖尿病領域大放光彩，還在減肥、降低癌症風險、緩解阿爾茨海默症和帕金森等神經退行性疾病、改善心衰患者預後等方面“開花結果”。近日，來自美國凱斯西儲大學醫學院的研究團隊使用了樣本量達100萬的真實世界數據的證據，為司美格魯肽的“神葯”身份添磚加瓦——與其他抗糖尿病的藥物相比，司美格魯肽使得2型糖尿病（t2dm）患者罹患阿爾茨海默症（ad）的風險顯著降低了41%-67%，即具有預防ad的潛力。 
https://doi.org/10.1002/alz.143132017年，美國食品藥品監督管理局（fda）批准司美格魯肽可用於治療t2dm，並於4年後批准其用於減肥。研究者觀察到，既然t2dm和肥胖都是ad的重要的、可改變的風險因素，同時司美格魯肽可能具有神經保護和抗炎作用，那麼“神葯”是否會降低高危患者罹患ad的風險呢？可惜的是，目前仍沒有現實世界的證據。為了填補這一空白，研究團隊基於涵蓋了1.16億美國患者的全國電子健康記錄（ehr）數據庫進行了模擬目標試驗，在經過嚴格的納入排除之後，最終包含1,094,761名使用抗糖尿病藥物的t2md患者，他們既往未被診斷為ad。在全部的t2md患者中，有17,104名新使用了司美格魯肽進行治療，而剩下來的1,077,657名則使用了其他的抗糖尿病藥物，包括人們熟知的胰島素、二甲雙胍，以及二肽基肽酶-Ⅳ抑製劑（dpp-4i）、鈉-葡萄糖共轉運體-2抑製劑（sglt2i）、磺酰脲類（sus）、噻唑烷二酮（tzd）和他的glp-1ra（阿必魯肽、杜拉魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽和利司那肽）。這些患者會在基線時使用單一的藥物，也就是不會同時使用多種。
接着，研究者將司美格魯肽與其他7類藥物進行了一一比較後發現，“神葯”不愧為“神葯”，其預防ad的效果明顯好於其他抗糖尿病藥物。具體來說，與胰島素相比，使用司美格魯肽的t2md患者在3年隨訪期間首次診斷為ad的風險顯著降低了67%；而與其他glp-1ra類藥物相比，風險降低了41%。3年累積發病率曲線也很能說明問題。與7種抗糖尿病藥物相比，曲線之間的分水嶺往往出現在30天之內，且差異持續增大，說明司美格魯肽在延緩或預防ad發展方面具有潛在的持續益處。
進一步，研究者在不同的群組間進行了比較，比如：性別和肥胖情況。與其他7類藥物相比，司美格魯肽與女性患者首次診斷出ad的風險降低47%-78%有關；在男性中同樣觀察到這樣的趨勢，但相關性略低於女性。而當研究者以“是否肥胖”進行分類後發現，無論肥胖與否，司美格魯肽仍擁有優於其他抗糖尿病藥物的預防ad效果。
早在2022年，alzheimer's & dementia上便刊登過類似研究，研究團隊從長期隨訪的大型數據庫中收集到超12萬患者數據，發現接受glp-1受體激動劑治療組罹患痴呆症的風險比對照組低53%。從機制上看，給予glp-1受體激動劑能夠改善記憶和學習能力，增加神經元數量，減少β澱粉樣蛋白並防止tau蛋白累積，從而驅動ad病理的級聯事件發生改變。而在這項研究中，研究者利用了現實世界的t2dm患者開展了大型研究，用真實數據證明了司美格魯肽具有優於其他抗糖尿病藥物的延緩或預防ad發展的作用，再一次鞏固了“神葯”的寶座。值得一提的是，這項研究是基於t2dm患者的，而非健康人群。雖說司美格魯肽很“神”，但小編也想提醒一下“蠢蠢欲動”的讀者們，“是葯三分毒”的俗語並非空穴來風，司美格魯肽同樣具有不完美之處。fda通報的最常見胃腸道不良反應包括：噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食慾下降等等，更有甚者可能會出現腸梗阻、胃輕癱等更為嚴重的疾病。此前，jama兩次報道了司美格魯肽對胃腸道的副作用——包括司美格魯肽在內的glp-1激動劑存在一定的不良反應，與胰腺炎、胃輕癱以及腸梗阻等胃腸道疾病的風險增加有關；具體數據顯示，使用司美格魯肽治療組出現胃腸道副作用的概率高達84.1%。更令人擔憂的是，司美格魯肽可能會導致“不性福”！來自約翰斯·霍普金斯醫院的研究團隊發現，非糖尿病的肥胖男性服用司美格魯肽之後，出現勃起功能障礙和睾酮素缺乏症的幾率明顯升高。
https://doi.org/10.1038/s41443-024-00895-6該研究結果顯示，在使用司美格魯肽的非糖尿病肥胖男性中，有1.47%的人被診斷出患有勃起功能障礙（ed）或被開具5型磷酸二酯酶抑製劑（pde5i，是一種抑制磷酸二酯酶活性的藥物,可用於治療男性勃起功能障礙等疾病），而匹配對照組中該比例僅為0.32%；前者的風險約是後者的4.5倍。與之類似，睾酮素缺乏症也出現了相近的情況。具體來說，使用司美格魯肽組的參與者有1.53%被診斷為睾酮素缺乏症，而對照組僅有0.80%；也就說是，接受司美格魯肽的治療使得罹患睾酮素缺乏症的風險顯著增加了90%。也就是說，與匹配的對照組相比，非糖尿病的肥胖男性使用司美格魯肽後，被診斷為ed和睾酮素缺乏症的風險顯著增加，分別提高了350%和90%。
不得不說，雖然司美格魯肽用於長期體重管理已於今年6月在中國獲批上市，且已有諸多試驗證實了其減重以及其他健康效果，但是否需要用藥？用藥的注意事項？以及使用之後可能存在的副作用是什麼？這些問題都需要進一步與醫生探討，千萬不要“自行發揮”。“神葯”雖“神”，但也是在限制範圍內的“神”。