《科學》雜誌：TRIM11蛋白作為治療阿爾茨海默病的新靶點

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阿爾茨海默病（ad）是一種以tau蛋白異常聚集為特徵的神經退行性疾病。tau蛋白的異常聚集與疾病進展密切相關，使其成為ad治療的關鍵靶點。蛋白質質量控制（pqc）系統在去除缺陷或多餘蛋白質以及溶解蛋白質聚集體中發揮着重要作用。trim蛋白作為pqc的一部分，其在tau蛋白病發病機制中的作用尚未明確。

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的楊小魯教授團隊在《science》雜誌上發表的研究揭示了trim11蛋白在阿爾茨海默病（ad）中的重要作用。研究發現，trim11蛋白能夠促進tau蛋白的降解、防止其錯誤摺疊，並增強其溶解度。在ad患者大腦中，trim11蛋白的表達顯著下調，而通過腺相關病毒顱內遞送trim11能夠改善tau蛋白病動物模型的病理、神經炎症和認知障礙。

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楊小魯教授團隊的研究發現，trim11蛋白在ad患者大腦中表達下調，且具有減少tau聚集的能力。trim11通過促進tau蛋白的sumo化和蛋白酶體降解，防止tau蛋白的錯誤摺疊和聚集，同時還能作為解聚酶溶解已存在的tau聚集物。這些作用機製表明trim11是一個重要的神經保護因子。

具體而言，科學家們發現trim11蛋白具有三種與tau蛋白相關的活性：

1. trim11能夠促進突變型和野生型tau蛋白的降解。它通過與tau蛋白（特別是突變型或過度磷酸化的tau蛋白）結合，並促進其sumo化，從而加速tau蛋白在蛋白酶體中的降解，這表明trim11在tau蛋白與蛋白酶體之間的降解過程中扮演了重要角色。

2. trim11還充當tau蛋白的分子伴侶，幫助防止tau蛋白的錯誤摺疊和聚集。

3. 此外，trim11也是一種tau蛋白解聚酶，能夠分解已經形成的tau蛋白聚集體。

研究者進一步在原代神經元中測試了trim11的功能。內源性trim11與tau蛋白共定位，而使用反義寡核苷酸（aso）抑制trim11的表達會導致tau蛋白聚集加劇，同時損害神經元活力，以及減少突觸前標記物突觸素（syp）和突觸後密度蛋白（psd95）的形成。相反，如果使用能夠靶向中樞神經系統細胞的腺相關病毒aav9轉導trim11，則能夠減輕tau蛋白的聚集，並且使syp和psd95的表達分別增加約70%和50%。這些結果表明trim11是一個重要的神經保護因子。

此外，研究還使用多種tau蛋白病小鼠模型，評估了trim11的治療潛力。通過aav9載體局部遞送trim11至小鼠海馬，能夠抑制tau病理學和神經炎症，提高小鼠的認知和運動能力。這些結果表明，trim11的下調可能參與了tau蛋白病的發病機制，恢復trim11的表達可能是一種有效的治療策略。

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這項研究強調了trim11蛋白在阿爾茨海默病治療中的潛力，為未來的藥物開發和臨床治療提供了新的方向。

隨着對trim11作用機制的進一步研究，我們有望開發出新的治療手段，以更有效地對抗這一毀滅性的神經退行性疾病。

參考

zhang zy, harischandra ds, wang r, ghaisas s, zhao jy, mcmonagle tp, zhu g, lacuarta kd, song j, trojanowski jq, xu h, lee vm, yang x. trim11 protects against tauopathies and is down-regulated in alzheimer's disease. science. 2023 jul 28;381(6656):eadd6696.