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新靶點CLDN18.2靶向治療療效已獲得3期隨機對照研究驗證，靶向CLDN18.2治療藥物將成為胃癌治療領域“新星”。
胃癌是我國高發的消化道惡性腫瘤之一，單純依靠細胞毒藥物治療，生存不容樂觀。2010年的ToGA臨床研究讓HER2陽性的胃癌患者取得獲益，也標誌着胃癌正式進入靶向治療時代[1]，但在HER2陰性患者中，治療手段仍比較匱乏。因此，開發新靶點，並圍繞新靶點藥物和診斷的開發是突破胃癌診療瓶頸的關鍵。2022年12月11日，由創勝集團主辦的“創新致勝，胃愛而生”專欄發起線上討論會，邀請胃癌相關學科一線專家，多角度探討晚期胃癌診療規範，分享晚期胃癌前沿研究進展和臨床用藥經驗，為全國同道帶來一場學術盛宴。
大會邀請浙江大學醫學院附屬第一醫院徐農教授和復旦大學附屬中山醫院劉天舒教授擔任會議主席，兩位教授在開場致辭中表示，在過去的幾十年里，胃癌的治療取得了長足的進步，胃癌的分子靶向和免疫治療逐漸嶄露頭角，但在胃癌中仍然有很大比例患者在使用化療方案，而化療方案的治療效果有限且不良反應明顯。近年來，在無數學者的努力之下，晚期胃癌的新靶點治療出現了許多新突破，新的藥物、新的治療方案正在路上。
靶向免疫新研究不斷湧現，推動胃癌步入精準診療時代
會議伊始，創勝集團戚川博士介紹了創勝集團當前的重點研發管線，創勝集團是一家具備生物葯發現、研發、工藝開發和生產全流程整合能力的臨床階段的生物製藥公司，創勝集團的開發管線涵蓋腫瘤、骨科和腎病等領域。其中，核心產品CLDN18.2人源化單抗TST001在中國、美國進行同步開發，當前正處於II期臨床研究階段。除TST001之外，創勝集團還建立和推進了豐富多樣且互補協同的其他腫瘤產品管線的開發，包括TST005、TST003、MSB0254、TST010等，這些候選藥物臨床上不僅可以作為單葯治療，也可與TST001聯用，均取得了不同程度的進展。
圖1 創勝集團戚川博士
隨後四川大學華西醫院勾紅峰教授講述了晚期胃癌治療進展，近年來，晚期胃癌診療的發展步入了“快車道”，多種靶向、免疫藥物逐漸湧現，在晚期胃癌領域嶄露頭角。
圖2 四川大學華西醫院勾紅峰教授
抗HER2治療是胃癌最早獲得成功的靶向治療，ToGA研究開啟HER2陽性胃癌靶向治療的先河[1]，抗體偶聯藥物（ADC）能夠顯著改善HER2陽性晚期胃癌後線的生存時間[2]，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗、化療藥物一線治療HER2陽性晚期胃癌可顯著提高客觀緩解率（ORR）[3]，HER2雙抗KN026聯合PD-L1/CTLA-4 雙抗KN046在未經治療的HER2陽性胃癌中顯示出臨床獲益[4]。
在HER2-陰性胃癌的一線治療中，納武利尤單抗單抗、信迪利單抗、帕博利珠單抗等抗PD-1抗體和抗CLDN8.2抗體Zolbetuximab在晚期胃癌一線治療研究中也均取得了陽性結果[8,9]，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇成為了晚期胃癌二線治療的新標準[5]，納武利尤單抗和阿帕替尼獲批3線以及以上胃癌治療的適應症[10]。
眾所周知，胃癌是一種異質性很強的惡性腫瘤。根據分子類型不同，可以分為EBV病毒陽性胃癌、微衛星不穩定（MSI）胃癌、基因組穩定型胃癌以及染色體不穩定型胃癌4種類型[11]。臨床研究證實，微衛星高度不穩定（MSI-H）患者和高腫瘤突變負荷（TMB-H）腫瘤患者採用免疫治療顯示出具有臨床價值的療效改善[12,13]。而更多諸如FGFR2b、cMET、MUC17等新靶點可能成為未來改變晚期胃癌臨床實踐的“新星”。胃癌診療正逐步走向多個靶點共同指導的精準治療新時代。
湖北省腫瘤醫院徐慧婷教授詳細解讀了晚期胃癌新興靶點研究進展，目前晚期胃癌僅針對HER2+，VEGFR，PD-1靶點的藥物獲批適應症，針對胃癌新興靶點的臨床研究正在如火如荼地開展。
圖3 湖北省腫瘤醫院徐慧婷教授
FGFR2b：30.2%的晚期胃癌顯示FGFR2b陽性[14]，II期FIGHT研究取得陽性結果，與化療組相比，Bemarituzumab聯合化療組患者的無進展生存期（PFS）、OS和ORR得到顯著改善[15]。
CLDN18.2：36%的晚期胃癌CLDN18.2高表達[16]，Zolbetuximab 一線治療的FAST研究取得陽性結果[17]，TST001在晚期胃癌一線治療的研究中顯示出可喜的療效[18]。
MET：50%胃癌表現為MET過表達，3%-4%胃癌為基因擴增[19]，靶向治療在不同治療線數均顯示出一定療效[20]。
DKK1：DisTinGuish研究中，DKK高表達佔比57%[21]。DKN-01是一種針對DKK1的中和抗體，DKN01聯合PD-1單抗一線治療晚期胃癌的療效可期[21]。
FAK：FAK高表達與胃癌不良預後相關[22]，FAK抑製劑在二線及以上的晚期胃癌患者中觀察到初步療效[23]。
TROP-2：TROP2為泛癌種的治療靶點，在多個癌症隊列中顯示出療效，其中5例胃癌，4例疾病穩定（SD）[24]。
MUC17：MUC17在23.3%-52.2%的胃癌患者中過度表達[25]，一項靶向MUC17陽性和CD3陽性的I期試驗正在進行中。
近年來，晚期胃癌分子靶向治療及免疫治療的國內外研究取得極大進展，越來越多的新靶點藥物進入臨床試驗，有望為晚期胃癌患者帶來新的希望。在廈門大學附屬第一醫院李佳藝教授的主持下，四川大學華西醫院陳燁教授、浙江大學醫學院附屬第二醫院董彩霞教授和徐州市中心醫院袁媛教授結合自身的臨床經驗，針對精準治療時代的晚期胃癌一線治療分享了各自的觀點：
晚期胃癌採取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療，抗腫瘤藥物包括：化學藥物，分子靶向藥物，免疫檢查點抑製劑。
在進行一線療法之前，應進行針對特定分子的檢測（例如對HER2、PD-L1、MSI的檢測），從而確定患者是否能夠從HER2靶向療法、免疫治療等療法中獲益。
如何對臨床患者進行篩選，提高免疫治療的精準化，以及對於免疫治療聯合用藥方案的探索將會是未來進一步研究的方向。
圖4 討論嘉賓
解讀明星靶點CLDN18.2，有望實現胃癌治療新突破
南昌大學第二附屬醫院汪華教授帶來“CLDN18.2：晚期胃癌潛力的Biomarker”主題報告，胃癌是全球癌症相關死亡的第四大原因，嚴重威脅人類生命健康[26]。我國新診斷胃癌患者65%以上為中晚期，5年生存率低[27]。胃癌分類複雜且異質性強，目前僅MSI-H或EBV病毒陽性胃癌亞型有較強的預後及治療療效的循證醫學證據。生物標誌物的鑒定和臨床藥物開發推動整個胃癌研究向前發展，生物標誌物指導治療可為晚期胃癌患者帶來生存改善。
圖5 南昌大學第二附屬醫院汪華教授
Claudin蛋白是位於上皮細胞片細胞間緊密連接（TJs）上的細胞-細胞粘附分子， CLDN18.2在人正常胃黏膜上皮細胞中特異性表達，在全球範圍內，CLDN18.2在胃癌、胃食管連接部癌患者中高表達比例為24%-34%[28]，研究顯示CLDN18.2陽性與更高診斷分期和EBV病毒感染相關[29]，CLDN18-ARHGAP26融合與患者臨床特徵和化療療效相關[30,31]，CLDN18.2陽性胃癌顯示出更高的CD8陽性T細胞浸潤[32]，CLDN18.2陽性成為了胃癌藥物開發的理想靶點。基於靶向CLDN18.2靶點的藥物開發正在如火如荼地進行，標準化CLDN18.2檢測是未來的重要方向。
同濟大學附屬東方醫院薛俊麗教授總結了晚期胃癌CLDN18.2研究進展，CLDN18.2的特性支持其作為理想的抗體靶標。除單克隆抗體Zolbetuximab已經取得陽性結果外，其餘類型的藥物均在臨床研究中：
圖6 同濟大學附屬東方醫院薛俊麗教授
Zolbetuximab是一種小鼠嵌合單克隆抗體，FAST研究顯示[34]，在CLDN18.2表達比例≥70%的患者中，Zolbetuximab聯合化療組和單純化療組的中位OS分別為16.5 vs 8.9個月；在CLDN18.2表達比例≥40%的患者中，Zolbetuximab聯合化療組和單純化療組的中位OS分別為13.0 vs 8.3個月，近期，安斯泰來宣布其胃癌一線3期註冊研究獲得陽性結果。
TST001是一種人源化抗體，可特異性地結合CLDN18.2，對CLDN18.2 陽性細胞系具有強效殺傷活性。TST001聯合方案在晚期胃癌一線早期研究中顯示出可喜的療效，ORR為73.3%，疾病控制率（DCR）為100%，劑量擴展階段的治療相關不良事件（TRAE）大多為 1-2 級[35]。
CAR-T療法CT041在後線胃癌患者中顯示較優的治療效果，ORR為57.1%，DCR為78.6%，中位PFS為5.6個月，中位OS為10.8個月[36]。
靶向CLDN18.2的雙特異性抗體、ADC暫無臨床數據披露。
目前CLDN18.2靶點缺乏標準化的檢測方法，建立標準的檢測方法、精準篩選人群是CLDN18.2藥物臨床成功的關鍵。
隨後，復旦大學附屬中山醫院劉青教授分享了一例IV期（pT3N3M1）胃癌患者CLDN18.2（CLDN18.2表達為1+ 30%，2+ 30%，3+10%）的診療經過。
圖7 復旦大學附屬中山醫院劉青教授
患者接受TST001聯合CAPOX的一線治療，展現了很好的療效，目前仍在接受長期治療，耐受性良好。
CLDN18.2在胃組織特異性的表達使其成為胃癌藥物開發的理想靶點，多種靶向CLDN18.2的藥物正處於臨床開發階段，有望為CLDN18.2陽性胃癌患者提供更多選擇。在樹蘭（杭州）醫院牟海波教授的主持下，復旦大學附屬中山醫院餘一禕教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院毛晨宇教授和四川省腫瘤醫院周祥教授針對CLDN18.2靶向治療在胃癌一線治療中的應用發表了各自的觀點，主要觀點內容如下：
CLDN18.2在胃癌中高度表達，靶向CLDN18.2的藥物在一線治療胃癌時取得了良好的療效，例如今年ESMO中就報道TST001在表達CLDN18.2的未接受治療胃癌患者中顯示出可控的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性。
隨着CLDN18.2靶點的深入研究，相信會有越來越多的CLDN18.2靶向藥物獲批上市，CLDN18.2的檢測將會更加重要，提倡使用統一的檢測手段來鑒別CLDN18.2。
確認CLDN18.2表達的最佳界限值是有必要的，不同的檢測試劑和患者群體是否需要唯一的界限值需要進一步探索，可為精準確認潛在獲益人群提供支持。
圖8 討論嘉賓
大會總結
大會進入尾聲，徐農教授和劉天舒教授對本次會議內容進行了總結。針對晚期胃癌新靶點、新藥物的研究一直在進行中，CLDN18.2在HER2陰性胃癌患者中是一個很有研究前景的靶點，相關藥物在多項臨床研究中觀察到令人振奮的研究結果，CLDN18.2靶向藥物未來可期，希望相關藥物可以早日上市，使得患者儘快獲益。
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