腫瘤的靶向治療——從藥物發現到臨床應用的“旅程”

問：究竟什麼是腫瘤的靶向治療？

讓我們回溯治療腫瘤藥物的發展歷程來看一下。

現代醫學和生理學認為，腫瘤從突發到後續衍變，主要是遺傳和克隆化選擇的結果，是多因素、多步驟、多基因共同參與下的病發過程。其三個顯著的基本特徵為不死性、遷移性和接觸抑制喪失，其具體表現為：① 逃避免疫和生長抑制；② 忽略分化信號指令；③ 具備無限增殖的能力，逃避凋亡；④ 侵襲性和誘導血管生成能力。

通過一些手段來直接殺滅或者去除癌細胞是一種非常直接的治療癌症的手段，比如傳統的放化療及手術治療至今是治療癌症的重要手段，但是這些手段很多時候具有治療不徹底和對人體傷害過大的缺點。最近20年抗癌藥物的研發發生了一系列令人矚目的新進展，其基礎就是人們對於基因和表觀遺傳學認知的不斷加深。當我們發現基因和表觀遺傳的變異對於調節細胞的生物化學反應過程和信號通路的重要作用，才深層次地理解了腫瘤產生如上特徵的內部原因，也使得我們能夠針對參與這些生化反應和信號通路中的重要成員-內源性小分子、蛋白（酶和受體等）、核酸進行專一性的調節來開發藥物，靶向治療也就應運而生了。

20世紀50年代

第一代抗癌藥物誕生

20世紀50年代見證了第一代抗癌藥物誕生，此類藥物多是從大量化合物中篩選出來的細胞毒性分子，通過破壞腫瘤細胞的DNA、抑制DNA合成或者干擾細胞分裂，進而抑制腫瘤的生長。例如天然產物微管抑製劑紫杉醇、經過結構修飾的環磷酰胺和異環磷酰胺等。

紫杉醇(圖1)的發現帶我們回到20世紀60年代，由Jonathan Hartwel博士領導的NCI試圖從天然來源的，特別是植物樣本中尋找新的抗癌先導物。大家可能會好奇為什麼NCI會從自然界尋找新的線索。其實答案很簡單，那裡有龐大的動植物群和微生物群，為人類提供了天然產物的寶庫。NCI的科學家們發現，從杉樹樹皮中提取的紫杉醇具有抗癌的活性，隨後開始了對紫杉醇的結構鑒定和合成研究，並進一步探索其用於抗癌的可能性。90年代初，經過嚴格規範的1期、2期、3期臨床實驗後，紫杉醇終於修成正果，正式用於臨床癌症治療。時至今日，在臨床上已經廣泛用於乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。紫杉醇固然在治癌方面起着重要作用，但它和其它化療藥物一樣，有個一個重大缺陷——副作用太大，對晚期病人來說，更是幾乎可以說是殺敵八百自損一千，因而並不能算是完美的抗腫瘤藥物。

圖1 紫杉烷類抗癌藥的結構式

21世紀

激酶抑製劑拉開了腫瘤靶向治療的序幕

進入21世紀，第一個小分子BCR-ABL（一種激酶）抑製劑伊馬替尼（商品名為格列衛）（圖2）上市用於晚期費城染色體陽性的慢性粒細胞性白血病(CML)的治療，標誌着腫瘤的治療逐步進入了靶向時代。不像紫杉醇，伊馬替尼結構更加簡單，從一開始就是人工合成的，其發現是現代藥物設計的產物，其作用機制（MOA）清楚，且能夠特異性靶向對應的靶點。

圖2 伊馬替尼結構式

伊馬替尼的發現極大地鼓舞了相關研究人員，人們對激酶抑製劑這種靶向治療手段的認識也更加深入了，後續也湧現出了許多種新的激酶抑製劑。舒尼替尼就是具有代表性的一種。舒尼替尼（圖3）是一種Ⅰ型激酶抑製劑，是能夠靶向多種受體酪氨酸激酶。

圖3 舒尼替尼結構式

該葯是SUGEN公司在試圖發現一種可以同時抑制兩種受體酪氨酸激酶（RTK）的吲哚啉2酮時發現的。不同於紫杉醇，舒尼替尼的獲取從一開始就是人工的，其合成路線見圖4。

圖4 舒尼替尼的合成路線

結構生物學的研究揭示了舒尼替尼能夠抑制激酶活性的原因，舒尼替尼結合於VEGFR2的ATP結合位點後（圖5a），能迫使活化環採用DFG-out構象（圖5b），從而使激酶失活並阻斷細胞信號傳導。

圖5 舒尼替尼與VEGFR-2的ATP結合位點結合

(a)顯示負責ATP結合的氨基酸，(b)舒尼替尼結合對活化環構象的影響(PDB IDl: 4AGD)舒尼替尼於2006年批准上市,用於晚期腎細胞癌(RCC)，胃腸間質瘤(GIST)，晚期胰腺神經內分泌瘤(pNET)的治療。

回溯腫瘤藥物的發展歷程，抗癌藥物總體的發展趨勢是從經典化療藥物（如紫杉醇類）到靶向腫瘤葯（如激酶抑製劑），靶向腫瘤葯代表了腫瘤藥物研發的一個里程碑，從放化療升級到精準治療，從此開啟了新的時代。

抗癌療法——從藥物發現到臨床應用

由英國紐卡斯爾大學藥學院Adam Todd博士、Jason H. Gill博士及澳大利亞悉尼大學藥學院Paul W. Groundwater教授共同編著《抗癌療法—從藥物發現到臨床應用》中文版正式與大家見面。

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本書全面介紹了抗癌藥物基礎科學和臨床應用，在第一部分介紹了癌症和治療方法，涵蓋了癌症的病因學、細胞和分子基礎；在第二部分中，作者主要闡述了抗癌藥物的發現、合成、作用方式、耐葯機制和不良反應；第三部分則聚焦某些特定癌症，詳細闡述了第二部分中出現的某些抗癌藥物單用或聯用的實際臨床治療應用。本書對於致力於癌症前沿科學研究和臨床研究的科研人員了解癌症病因學、細胞和分子基礎，熟悉抗癌藥物的發現、作用模式、耐葯機制，以及單用或聯用的真實世界數據，深有裨益，並將有助於推動臨床前及臨床抗癌療法的進展。

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