常见的条件致病菌铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是医院内感染的主要病原菌之一。患代谢性疾病、血液病和恶性肿瘤的患者，以及术后或某些治疗后的患者易感染这种细菌。在重症监护病房内，P..aeruginosa还容易引发急性肺炎，导致重症患者延长插管时间，并会显著增加死亡风险。因此，抗菌治疗是决定细菌性肺炎预后的关键。
近日，发表在《Nature Materials》上的一项新的概念验证研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的研究团队开发出一种藻类-纳米颗粒混合微型机器人，用于肺部感染的体内治疗。在急性P.aeruginosa感染的肺炎小鼠模型中，微型机器人显著减少了细菌负荷，并大大降低了动物的死亡率。更重要的是，这种新方法只用了非常少量的抗生素。该研究为开发治疗人类细菌性肺炎的体内微型机器人铺平了道路。
在过去的十年里，微型纳米机器人在生物医学应用中的潜力已得到广泛探索。早期的微型机器人主要由刚性金属或聚合物结构组成，用于体外应用。近年来，各种新型机器人平台为体内手术提供了更加独特的优势，包括改进药物递送、深层组织成像和精密显微手术。然而，由于天然材料的可用性、某些器官、组织的可及性和潜在毒性，以及在生物流体中的主动移动性，导致微型机器人在体内的应用受到了限制。
在这项新研究中，该团队创建了一个生物混合微型机器人，它由被中性粒细胞膜包裹和加载药物的聚合物纳米颗粒修饰的微藻莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）组成。这种藻类-纳米机器人可用于在体内治疗肺部感染或其他疾病。
为了将微藻转化为藻类-纳米颗粒机器人，研究人员首先用叠氮N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯修饰藻类表面，然后通过点击化学（摘得2022年诺贝尔化学奖的技术）与二苯并环辛炔（DBCO）修饰的中性粒细胞膜涂层聚合物纳米颗粒偶联。这种类型的反应已被用于多种应用中的细胞修饰。
未修饰的微藻（左）和藻类-纳米机器人（右）
研究人员观察到，藻类-纳米机器人在模拟的肺液（SLF）中显示了运动和载药能力。值得注意的是，95%的藻类在SLF中运动1小时后仍然存活，这反映了藻类在这些条件下的良好适应性。此外，由于藻类均匀分布，因此可以有效抑制巨噬细胞吞噬。
接下来，研究人员检查了藻类-纳米机器人在接种P.aeruginosa引发肺炎的小鼠模型中治疗急性肺部感染的能力。实验结果显示，在14天的实验过程中，用藻类-纳米机器人治疗的小鼠细菌负荷比对照组减少了3个数量级，且所有小鼠全部存活。与此形成鲜明对比的是，所有未经治疗的小鼠均在三天内死亡。
随后，他们比较了藻类-纳米机器人与静脉常规治疗的效果。在相同的药物剂量下，藻类-纳米机器人的治疗效果显著优于静脉注射。实际上，静脉注射剂量必须比加载到藻类细胞上的剂量高出3000倍，才能在小鼠中达到同样的效果。
研究人员认为，这种微型机器人有可能提高了抗生素的渗透性，从而杀死了铜绿假单胞菌，并最终挽救了更多生命。
此外，纳米颗粒和藻类都会在体内自然降解，毒性可以忽略不计。
总之，这些结果展示了靶向药物递送与微藻主动运动相结合以提高治疗细菌性肺炎的效果。该团队下一步的工作将进一步研究藻类-纳米微型机器人如何与免疫系统相互作用，然后扩大研究规模，以备在更大的动物中进行试验，并最终在人体进行试验。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41563-022-01360-9
