WCLC 2022丨程颖教授：免疫联合化疗方案治疗复发小细胞肺癌的进展

2022年08月13日03:08:07 科学 1220

编者按：免疫治疗在复发小细胞肺癌中的研究仍在探索阶段，联合治疗是重要的研究方向。2022年世界肺癌大会（WCLC）也报道了相关研究进展。《肿瘤瞭望》邀请吉林省肿瘤医院程颖教授对一项免疫检查点抑制剂联合化疗的口头报告予以点评。

放化疗后纳武利尤单抗和替莫唑胺治疗广泛期小细胞肺癌的疗效：一项II期试验

OA12.04 - Efficacy of Nivolumab and Temozolomide in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer after Chemo-Immunotherapy: A Phase 2 Trial.

简介

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者在一线化学免疫治疗（CIT）进展后的治疗选择有限。替莫唑胺在ES-SCLC中具有活性，已被证明对晚期癌症患者具有免疫调节作用，但在CIT后的患者中尚无数据。本次WCLC会议上将报告纳武利尤单抗和替莫唑胺作为ES-SCLC患者CIT进展后的第二线或第三线治疗的最终分析结果。

方法

NCT03728361 是一项评估纳武利尤单抗联合替莫唑胺在ES-SCLC和神经内分泌肿瘤患者中疗效的非随机、多队列、单机构、开放标签的II期研究（单独报告）。ES-SCLC患者在CIT治疗后出现疾病进展和脑转移符合入组条件。受试者接受纳武利尤单抗480 mg IV和替莫唑胺150 mg/m2，持续5天，28天为一个治疗周期。主要终点是根据RECIST v1.1评估的最佳总体缓解率（BOR）。采用Kaplan-Meier方法评估无进展生存（PFS）和总生存（OS）。使用CTCAE v5对不良事件进行分级。

结果

研究共入组27例患者，其中11 例（41%）为铂类耐药，10例（37%）患有脑转移（mCNS，表 1）；25 例CIT后进展的患者有资格进行主要终点分析。

25例既往CIT治疗患者中7例缓解（28%, 95% CI：12-49%），全体27例患者中8例（30%）出现缓解（图1），符合预定的疗效标准。mPFS 为2.4 个月（95% CI：1.9-3.4）；mOS为6.3 个月（95% CI：3.7-9.8，表 1）。OS 与治疗线数或mCNS无关。mCNS患者的mOS为9个月（95% CI：2.0-11.4）。毒性与CIT治疗毒性相似。

表1 患者特征和PFS

图1. 自基线的肿瘤体积变化瀑布图

结论

纳武利尤单抗联合替莫唑胺用于一线CIT后进展的ES-SCLC患者的二线和三线治疗以及脑转移患者治疗，疗效显示出前景。

程颖教授点评

小细胞肺癌尽管对初始治疗非常敏感，但复发耐药几乎不可避免。小细胞肺癌一旦复发，治疗效果不佳，而且缺少有效的治疗手段，是目前困扰临床的难题。免疫治疗在广泛期小细胞肺癌的进展也推进了其在复发小细胞肺癌的探索。

免疫治疗用于复发小细胞肺癌的治疗

免疫治疗为多种实体瘤带来生存的改善，在小细胞肺癌中也进行大量的探索，免疫治疗在广泛期小细胞肺癌一线治疗实现了历史性的、里程碑式的突破，无论是国际研发的药物还是我们中国自主知识产权的免疫靶向药物。PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂治疗使患者的总生存都得到延长。但是在复发小细胞肺癌的治疗中并不是一帆风顺的。最初免疫单药（包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）在1/2期研究中虽然也能让部分小细胞肺癌获得持久的免疫应答，但是在随后的3期研究中与标准化疗相比，并没有给复发小细胞肺癌带来OS的改善。提示免疫单药在非选择的复发小细胞肺癌中疗效有限，免疫联合治疗是值得在复发小细胞肺癌中探索的策略。

2021年Dwight H. Owen等报告了1例复发小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗联合替莫唑胺治疗的结果。2周期后肿瘤靶病灶缩小82%，并且持续应答超过40周，而且发现该患者之后外周血总的MDSC显著减少，CD4和CD8+T细胞增殖增加，尤其是CD8+T更显著。这项病例报告提示某些复发小细胞肺癌能够从纳武利尤单抗联合替莫唑胺的治疗中获得持久应答。

纳武利尤单抗联合替莫唑胺治疗复发小细胞肺癌

今年世界肺癌大会报道了一项替莫唑胺联合纳武利尤单抗治疗复发小细胞肺癌的2期研究。这项研究中允许既往接受免疫联合化疗一线治疗失败的患者入组。研究纳入27例患者，25例可评价的患者中7例获得缓解，ORR为28%，优于免疫单药治疗复发小细胞肺癌的历史数据，而且无论患者是否存在脑转移都能从这种联合治疗中获益。

结肠癌和胶质瘤的研究中曾报道替莫唑胺能够诱导错配修复缺陷，增加肿瘤突变负荷，与免疫检查点药物联合发挥协同作用，在小细胞肺癌中是否也发挥同样的作用还需要深入的分析。同时在这项2期研究中获益的患者是否也存在外周血MDSC的改变也需要证实。

免疫治疗在复发小细胞肺癌中的研究仍在探索阶段，联合治疗是重要的研究方向。未来应继续探索可预测联合治疗疗效的标志物，推动复发小细胞肺癌的治疗获得突破性进展。