多组学转化医学：助力肿瘤免疫新药临床试验Biomarker转化与开发 | 新闻稿

生物标志物的开发与转化研究在新药研发中扮演着非常重要的角色，免疫治疗的生物标志物不同于靶向治疗，相对复杂，往往无法用单一药物靶点标志物来进行患者分层、疗效预测。目前FDA已经批准了免疫治疗生物标志物PD-L1、MSI 、TMB等用于用于伴随诊断，但这些标志物都仍然存在一定的局限性。

当PD-L1、TMB、MSI单独作为biomarker时，能够从一定程度上区分获益人群；但都存在较高的假阳性和一定的假阴性率，免疫治疗疗效预测不够精准；同时在免疫联合治疗中没有疗效预测价值。IO biomarker探索之路任重而道远。

目前肿瘤免疫治疗生物标志物转化的策略有二，策略一是在新的疗法中验证已知IO生物标志物，标志物联合分析；策略二则是在药物开发早期阶段进行合适的生物标志物探索。

策略一

在新的疗法中验证已知IO生物标志物，标志物联合分析

以TMB为例、简单通过突变数量算法表征免疫原性并不精准、越来越多高等级循证医学证据表明除了突变“数量”，应该考虑突变的“质量”。

而在PD-1联合化疗、抗血管生成药物，CTLA-4，LAG 3等新型免疫疗法生物标志物研究中，各类研究成果展示了TIS以及TIS+TMB、ITH+TMB等新型生物标志物在泛癌种的免疫治疗、免疫联合治疗中相关应用价值。

策略二

在药物开发早期阶段进行合适的新型生物标志物探索

2021年12月CDR发布《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用技术指导原则》，明确指出生物标志物在抗肿瘤新药研发中价值日益凸显，已经成为抗肿瘤药物研发中极为重要的组成部分，鼓励更早、更有规划进行生物标志物探索研究。

2017年由裕策生物携手詹启敏院士发起、建立了基于合作、互利、共赢宗旨的抗癌“天梯计划”数据库，旨在积累IO治疗队列数据，加速肿瘤免疫疗法的临床转化。目前合作IO临床研究近50项，积攒了近5000例的病例。基于天梯计划数据平台，裕策生物已经开发出多项拥有自主知识产权的肿瘤免疫生物标志物算法。

肿瘤微环境的复杂性决定肿瘤免疫治疗生物标志物需要更多探索，特别是基于单细胞测序及空间转录组、血浆蛋白组学、人工智能（AI）等新技术手段。裕策生物从2020年开始，在高通量测序平台的基础上，陆续引入了国际领先的免疫微环境研究平台，包括基因表达谱、组织病理学、空间转录组、血浆蛋白组学等技术平台，并通过实践总结形成一套完整生物标志物转化研究解决方案。

基因表达谱( Gene Expression Profile) 标志物开发是一个非常重要的方向，肿瘤组织RNA表达情况可以较为全面的提供探索性的肿瘤微环境解析，通过早期临床试验回顾性样本进行RNA测序或nCounter IO360 panel检测，生物信息学手段开发相关基因表达特征谱（RNA signature)，能够更敏感、特异地筛选免疫治疗获益人群。

相对PD-L1（IHC）、TMB、GEP而言，mIHC（mIF）对于免疫治疗疗效评估似乎更加有效，或许是因为蛋白作为功能分子能够更加准确的反应肿瘤微环境状态，与此同时肿瘤免疫应答机制复杂，单一蛋白表达情况无法准确反应肿瘤免疫应答反应的情况。

因此裕策搭建了病理平台，mIF主要实验流程包括染片-扫片-图像解析，配备的是leica bond RX自动染片机，保证了多色免疫荧光多轮染色的稳定性，Akoya Polaris的扫描系统，提高图像质量。图像分析引入的则是HALO，一个mIHC/IHC/HE的病理图像分析工具，在药物研发和临床研究行业中认可度较高，可实现功能丰富，是病理图像定量分析中广泛使用的工具，通过halo和inform联用，可以实现空间距离分析、TILs浸润分析、三级淋巴结构TLS分析、肿瘤组织免疫分型分析等等。

当前的药物发现中并不缺乏优秀的药物，而是很多药物没有筛选到合适的治疗人群，研究者应该更早、有规划地进行多组学生物标志物探索，开发伴随诊断产品提升临床实验成功率。