责编 | 酶美
放射治疗能够诱导肿瘤细胞的DNA损伤从而促进肿瘤细胞的死亡。死亡的肿瘤细胞能够进一步调控肿瘤微环境中的天然免疫通路，从而调节抗肿瘤适应性免疫反应。炎性小体通路，作为机体抵御外源微生物感染的重要的天然免疫反应屏障，其可以通过多种炎性小体模式受体识别并响应不同的刺激因子。其中，AIM2炎性小体（Nature | “欲生欲死”——AIM2炎症小体同时促进巨噬细胞增殖和焦亡导致动脉粥样硬化；Nature | AIM2炎症小体通过监控DNA损伤来影响神经系统发育）能够响应细胞质中聚集的dsDNA，而NLRP3能够更广泛的识别多种胞外和胞内的刺激因子，进而通过激活Caspase 1 （CASP1）而促进两种促炎因子（IL-1β和IL-18）的活化和释放，并促进细胞焦亡。而迄今为止，炎性小体对肿瘤放疗的调控作用还未有报道。值得一提的是，傅阳心教授团队的前期研究结果表明，放射治疗能够促进树突细胞中dsDNA的聚集，从而活化cGAS-STING信号通路介导的I型干扰素的产生，进而促进放疗诱导的抗肿瘤免疫反应（详见BioArt报道：Nat Immuno | 傅阳心团队揭示肿瘤细胞通过劫持CASP9信号通路抑制放疗和免疫治疗）。而CASP1介导的炎性小体通路被发现在病毒时能够抑制cGAS-STING信号的活化，从而降低I型干扰素介导的抗病毒效应。因此，CASP1介导的炎性小体与cGAS-STING通路对肿瘤放射治疗的影响有待于更深入的研究。
2021年5月7日，美国德克萨斯大学西南医学中心的傅阳心团队和Hasan Zaki在Science Immunology上发表题为The AIM2 and NLRP3 inflammasomes trigger IL-1–mediated antitumor effects during radiation 研究论文（第一作者韩传辉博士，Victoria Godfrey1）。研究论文进一步解析了放疗中炎症小体介导的IL-1抗肿瘤通路。
作者首先发现，肿瘤细胞在Casp1-/-小鼠上增殖缓慢；然而肿瘤细胞在Casp1-/-小鼠上，较WT小鼠上，却表现出了显著的对放疗的耐受性。这说明CASP1介导的炎性小体通路对于放疗至关重要。鉴于CASP1对cGAS-STING通路的抑制效应，这表明CASP1介导的炎性小体通路对放疗的调控作用不依赖于cGAS-STING通路的活化。然而与Casp1-/-小鼠上不同的是，作者发现肿瘤细胞在Aim2-/-及Nlrp3-/-小鼠上，与野生型小鼠类似，能够很好地响应放射治疗。这说明CASP1的活化并不依赖于AIM2或者NLRP3单一炎性小体通路。进一步机理研究显示，放射处理后，肿瘤细胞能够通过分泌胞外囊泡（EV）从而诱导AIM2炎性小体的活化，而EV-free的组分能够激活NLRP3炎性小体通路，从而共同促进了IL-1β的产生。
为揭示AIM2及NLRP3炎性小体对放疗的作用，作者进一步构建了Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠。作者发现与Casp1-/-小鼠类似，肿瘤细胞在Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠上对放疗耐受。这说明放射处理激活了AIM2和NLRP3两种炎性小体，从而促进了CASP1的活化。作者随后对CASP1的下游分子进行了深入的分析，发现IL-18信号通路的缺失不影响放疗的效果，而IL-1信号通路的丧失导致肿瘤细胞对放疗耐受。这说明放疗能够通过激活AIM2/NRLP3-CASP1-IL-1信号通路而促进对肿瘤的杀伤。
为解析IL-1的作用机制，作者分别构建了IL-1R1在T细胞，巨噬细胞及树突细胞的条件性删除小鼠。研究结果表明，IL-1R1在T细胞和树突细胞上的特异性删除并不影响放疗的控制效果；而树突细胞缺失IL-1R1导致肿瘤细胞耐受放疗处理。这说明树突细胞的IL-1信号通路能够促进放疗的治疗效果。树突细胞作为机体最重要的抗原呈递细胞，其能够通过cross-priming作用调控CD8+T的增殖和活化。前期的研究结果表明，放疗依赖于肿瘤组织中的pre-existing CD8+T 细胞而非放疗后再募集的CD8+T 细胞。然而Pre-existing CD8+T细胞如何在高剂量放射处理后拮抗死亡并维持抗肿瘤效应的机制却依然未知。因此，作者进一步探索了树突细胞IL-1信号通路对CD8+T在放射处理后的调控作用。作者发现，在与CD8+T细胞共孵育时，与野生型树突细胞相比，Il1r1-/-树突细胞对放射处理后的CD8+T细胞的活化作用显著降低，并且存活的CD8+T细胞的数目也明显降低。体内试验也显示，在放射处理后Il1r1-/-小鼠的肿瘤组织内的pre-existing CD8+T细胞的数量明显降低。这说明树突细胞IL-1信号通路能够通过cross-priming的功能促进CD8+T细胞在放射处理后的生存及功能。作者进一步发现肿瘤内注射IL-1β不仅能够克服肿瘤细胞在Casp1-/-及 Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠对放射治疗的拮抗性，并且显著提高了肿瘤细胞在WT小鼠上对放疗的敏感性。而在Il1r1-/-小鼠及树突细胞IL-1R1条件性删除小鼠上，IL-1β不能协同放疗。从而进一步说明了树突细胞IL-1信号通路对放疗的重要调控作用。此项工作首次揭示了树突细胞IL-1信号通路对于放疗后CD8+T的生存和功能的重要作用，从而为临床治疗提出全新的关注点：如何维持放疗后pre-existing CD8+T的生存和活化。
值得一提的是，傅阳心团队的韩传辉博士发表在Nature Immunology的前期研究揭示，肿瘤细胞能够劫持CASP9信号通路从而抑制放疗及免疫治疗，并由此提出Caspases抑制剂（Emricasan）联合放疗及免疫治疗的治疗策略（见BioArt前文“Nat Immuno | 傅阳心团队揭示肿瘤细胞通过劫持CASP9信号通路抑制放疗和免疫治疗”）。然而Emricasan作为Caspases的广普型抑制剂，其不仅能够抑制CASP9/8/3/7介导的细胞凋亡，同时也能够抑制CASP1介导的炎性小体信号通路。而此项工作也指出了Emricasan在与放疗及免疫治疗协同作用时的弊端，为Caspases抑制剂在肿瘤治疗中的研究工作提出了重要的基础支持，为进一步完善Emricasan与肿瘤放疗的协同治疗策略指明了道路。因此如何规避Caspases抑制剂对炎性小体的抑制作用，将值得进一步深入研究。
该论文的通讯作者是德克萨斯大学西南医学中心的傅阳心教授和Hasan.Zaki教授，韩传辉博士和Victoria.GoodFrey为该论文的共同第一作者。
原文链接：
http://immunology.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciimmunol.abc6998
制版人：十一
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