GLP-1受体激动剂是目前研究火热的一类减重效果显著的降糖药物，给药方式几乎均为皮下注射。为了更方便给药，近期陆续出现了口服形式的GLP-1类药物。这类药物有哪些？口服情况下减重、降糖效果又如何呢？
肥胖是一种慢性病，影响了1亿多国人的健康。虽然饮食和锻炼是重要的减肥手段，但大多数人仅靠饮食和锻炼并不能达到他们期望的治疗目标。
在本号前期介绍的肥胖系列文章中提到，胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂是目前最热门的
GLP-1受体激动剂给药方式几乎均为皮下注射。给药频次包括每日皮下注射一次的利拉鲁肽、每周注射一次的司美格鲁肽、度拉糖肽等。
相对于注射方式，不少人更倾向于更为便捷的口服给药方式。目前已开发出口服形式给药的GLP-1类药物。口服给药与注射给药，哪种减肥效果更好呢？
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口服GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体相结合，以葡萄糖浓度依赖性机制刺激胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，进而达到降糖效果。GLP-1类药物还能够抑制食欲，同时能治疗糖尿病和肥胖。
由于口服后生物利用度低，GLP-1类药物口服给药时，减肥、降糖效果往往不甚理想。
诺和诺德推出每周注射一次的semaglutide（司美格鲁肽）后，2019年也推出了其口服版本Rybelsus，这也是全球第一款可以口服的GLP-1受体激动剂。Rybelsus通过司美格鲁肽与渗透增强剂SNAC共构建来克服口服肽递送的挑战。
与皮下注射司美格鲁肽相似，Rybelsus口服剂量逐步从3 mg每日一次增加到7 mg甚至14 mg每日一次，最好在进食至少半小时前服用。
相比皮下注射，Rybelsus口服时吸收速度明显更快，但生物利用度更低，仅仅只有0.8%-1.4%。
除了Rybelsus外，最近，辉瑞公司公布了danuglipron（PF-06882961）和PF-07081532两种口服小分子GLP-1受体激动剂的最新临床试验结果。
与Rybelsus相比，辉瑞的这两款口服GLP-1类药物为小分子，服用不受食物或服用时间的限制。并且，PF-07081532半衰期更长。
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GLP-1口服形式的减重和降糖效果如何？
作为目前唯一一款获批上市的GLP-1受体激动剂口服制剂，Rybelsus的降糖和减重效果在PIONEER三期临床试验中进行了广泛的评估。
从减重效果来看， Rybelsus每次口服14 mg，每日一次，持续26周时体重可降低3-4 kg，略优于每日皮下注射1.8 mg的利拉鲁肽，但持续52周时体重并没有持续减轻。此外，Rybelsus第26周和52周时的减重效果均不优于每日口服25 mg恩格列净。
此外，从降糖效果来看，每日口服14 mg的Rybelsus与每周皮下注射一次1 mg的司美格鲁肽效果相似，稍优于恩格列净和西格列汀。
来自辉瑞的数据显示，2型糖尿病患者每日口服一次PF-07081532，接受最高剂量下体重在1个月到1个半月时间可下降5 kg。每日口服服用2次danugligpron，每次80 mg或120 mg情况下，4个月时体重降低约5 kg。
关于PF-07081532和Rybelsus减肥和降糖效果的头对头研究预计在今年11月开始招募受试者。
上述口服GLP-1受体激动剂的安全性与皮下注射相似。常见的不良事件为胃肠道反应，包括恶心、腹泻和呕吐。此外，口服一个月左右时，心率普遍增加。
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口服制剂的减重效果，相比皮下注射，有优势吗？
目前，已获得美国FDA批准用于治疗肥胖或体重相关合并的GLP-1受体激动剂包括诺和诺德每日皮下注射一次的利拉鲁肽和每周注射一次的司美格鲁肽。
对于未患有糖尿病的肥胖者，利拉鲁肽每日注射3 mg，持续56周时，体重平均减轻8%，持续三年，体重平均降低5 kg。相比而言，司美格鲁肽减重效果更优。每周皮下注射2.4 mg 司美格鲁肽，持续20周时，体重平均减轻10.6%。
2022年10月6日，礼来公司的Tirzepatide获得了美国FDA为治疗肥胖或体重相关合并症的快速通道指定，以促进药物的加速审查，填补未满足的医疗需求。
在已经完成的SUURMOUNT-1多中心、随机双盲安慰剂对照试验中，在没有患糖尿病的肥胖对象中，有三分之二的对象接受每周一次Tirzepatide皮下注射后，体重减轻了至少20%。Tirzepatide成为首个体重减轻超过20%的GLP-1受体激动剂。
尽管GLP-1口服制剂Rybelsus减重效果略优于注射类型的利拉鲁肽，但口服制剂与司美格鲁肽、Tirzepatide的减重效果比较，目前并未见报道。
更为重要的是，Rybelsus和辉瑞的上述两种口服制剂的减重效果评估，均来自于糖尿病合并肥胖的患者，而GLP-1皮下注射类型的减重效果评估来自于非糖尿病的肥胖对象。
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小结
（1）GLP-1受体激动剂是一类效果明确的、可兼顾减重的降糖药物，目前是减肥领域的研究热点。
（2）GLP-1受体激动剂绝大部分采取皮下注射方式给药。
（3）Rybelsus（司美格鲁肽口服形式）是全球第一种可以口服给药的GLP-1类药物。每日口服14 mg时，26周体重可降低3-4 kg。
（4）辉瑞的danuglipron和PF-07081532是两种进入2期临床的口服GLP-1药物，其中PF-07081532口服6周体重可降低约5 kg。
（5）利拉鲁肽和司美格鲁肽是目前已获批用于减重的两种GLP-1药物。礼来的Tirzepatide是首个将平均体重降低超过20%的GLP-1类药物，目前已获减重治疗的快速通道指定。
（6）从现有临床试验来看，GLP-1类药物口服制剂的降糖效果优于其他类型的口服降糖药，且不劣于GLP-1的皮下注射药物。但现有数据并不支持口服制剂的减重效果更佳或相似。
参考文献
Rev Endocr Metab Disord. 2022 Oct
Cardiovasc Res. 2022 Aug
N Engl J Med. 2022 Jul
Nat Med. 2021 Jun
Cell Rep Med. 2021
Diabetes Obes Metab. 2020
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