【转载】Theranostics | 肿瘤微环境响应型铂单原子纳米酶用于放化疗协同治疗
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*本文首发于“纳米酶Nanozymes”公众号，2022年9月26日
*编辑：俞纪元
恶性肿瘤高的发病率和死亡率已严重威胁人类的健康，目前恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术切除、放射性疗法、化学疗法等手段。迄今为止，化疗和放射治疗仍然是癌症治疗的主要方式，然而，反复多次的治疗容易产生耐药性。为提高肿瘤治疗的疗效，癌症治疗已经从单一治疗逐渐向联合治疗发展，力求达到 “1+1>2”的治疗效果。然而，联合疗法严重的副作用极大地限制了其临床应用广泛应用，如多药耐药性、低效摄取或非特异性分布等。因此，不断提高癌症治疗水平，合理设计开发高效低毒的放化疗增敏剂具有重大意义。
近日，西南民族大学雍媛副研究员团队报道了一种单原子铂纳米酶 (PtN4C-SAzyme)前药，具有催化活性位点多、多样化类酶活性高、表面电荷密度强及X射线吸收等特性，能够实现对肿瘤微环境的调控以及多药耐药和耐辐照等性能的有效逆转，有望向临床转化。
作为一种新型的纳米酶，单原子纳米酶(SAzyme)的开发和应用引起了越来越多研究者的兴趣。SAzyme兼具纳米材料与酶的特性，具有均匀散布的原子活性中心和精确的配位结构，为高效的酶催化治疗提供了100%的原子利用效率和活性位点密度，将纳米酶技术提升到了原子水平并且具有比传统纳米酶高 10~100倍的优异催化活性。在此项研究中，研究人员以顺铂前体药物作为原料，采用氧化聚合法合成了单原子铂纳米酶 (PtN4C-SAzyme) 前药。PtN4C-SAzyme通过模拟过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶(POD)和超氧化物歧化酶(SOD)，表现出多样化类酶催化活性。这种具有优异的多样化类酶催化活性和放射增敏能力的单原子纳米酶可利用肿瘤微环境中过表达的H2O2高效地产生具有细胞毒性的活性氧(ROS)和羟基自由基(∙OH)，从而消灭癌细胞。同时，其具有的SOD酶样活性可使得H2O2循环积累，实现级联反应。并且，PtN4C-SAzyme前药可通过改变Pt(IV)和Pt(II)的自循环价态，在肿瘤原位持续消耗GSH，释放Pt2+，从而抵消抗氧化作用，缓解缺氧肿瘤的耐药性。
图1. PtN4C-SAzyme用于放化疗协同治疗示意图
一、PtN4C-SAzyme前药的构建和表征
PtN4C-SAzyme前药是通过顺铂前体药物作为原料，进一步与3, 4-二氨基吡啶(DAP)进行氧化聚合法合成得到的，合成的PtN4C-SAzyme具有均匀的尺寸和球形形貌，并且具有原子分散的Pt-N-C位点结构。
图2. PtN4C-SAzyme的结构表征
二、PtN4C-SAzyme前药的类酶催化活性检测及DFT模拟计算
在体外模拟环境下，系统探讨了PtN4C-SAzyme前药在级联反应中的多种酶样催化功能具有的多样化类酶活性和肿瘤微环境调控性能，结果显示，PtN4C-SAzyme前药具有优异的SOD、POD及CAT等多样化类酶催化活性，其具有的微环境响应型多酶样活性，在放化疗协同治疗方面有很大的潜力。
图3. PtN4C-SAzyme的多样化类酶活性检测
三、PtN4C-SAzyme前药在细胞层次上的协同抗肿瘤效果评估
在体外和细胞层次评估了PtN4C-SAzyme前药的“催化放疗”作用，结果显示，经X-射线处理后，PtN4C-SAzyme前药产生了大量具有细胞毒性的活性氧物质，并通过消耗掉TME中的还原性物质GSH，提高肿瘤细胞对外界X-射线的敏感性，进而杀死肿瘤。由此可说明PtN4C-SAzyme前药具有较好的放射增敏作用，可消耗内源性GSH，同时释放Pt2+，增强放化疗效率。这些结果表明，PtN4C-SAzyme前药具有协同CDT和放化疗治疗的潜力。
图4. PtN4C-SAzyme的多样化类酶活性检测
四、PtN4C-SAzyme前药在活体层次上的抗肿瘤效果及生物安全性评估
根据以上PtN4C-SAzyme前药在体外催化治疗实验结果，我们进一步研究了其在体内协同放化疗疗效。以BALB/c裸鼠4T1肿瘤移植瘤为模型，研究其在体内协同抗肿瘤效果。实验结果显示，PtN4C-SAzyme前药在克服耐药和抑制肿瘤生长方面具有显著的效果。随后，对PtN4C-SAzyme前药进行了毒理学分析，以保证其安全的生物应用。评价了不同纳米药物剂量下肿瘤细胞和荷瘤小鼠的生物安全性。同时，在尾静脉给药3周和3个月后，分别收集了各组别老鼠的心、肝脏、脾、双肺、双肾等主要器官或组织和血液，用于病理切片、血常规和血生化分析。实验结果显示，PtN4C-SAzyme前药具有较高的生物安全性。
图5. PtN4C-SAzyme体内抗肿瘤研究
五、总结
该研究将X-射线响应的PtN4C-SAzyme前药体系引入乳腺癌的治疗，导致与传统化疗或放疗药物治疗肿瘤不一样的新规律和新现象，为SAzyme合理设计提供了新的视角。另外，PtN4C-SAzyme表现出了良好的生物相容性，为其在体内应用和临床转化提供了有利的条件。该项工作不仅有助于充分阐释纳米材料放疗增敏机制，生物安全性等关键数据，同时有助于进一步理解纳米材料与放疗增敏构效关系， 为肿瘤治疗提供了结合多催化疗法的全新策略。
该研究成果以Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy为题于近日在生物医学一区杂志《Theranostics》(2021 IF: 11.600) (DOI:10.7150/thno.73039)上发表，西南民族大学化学与环境学院的雍媛副研究员为文章的通讯作者，课题组成员徐琦琦和张月通为文章的并列第一作者。
参考文献：
Qiqi Xu, Yuetong Zhang, Zulu Yang, Guohui Jiang, Mingzhu Lv, Huan Wang, Chenghui Liu, Jiani Xie, Chengyan Wang, Kun Guo, Zhanjun Gu, Yuan Yong. Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy. Theranostics. 2022. 12 (11): 5155-5171.
原文链接：
https://www.thno.org/v12p5155.htm
作者简介：
雍媛，现为西南民族大学化学与环境保护工程学院教师。博士，副研究员，毕业于中国科学院高能物理研究所。主讲无机化学、材料化学、无机非金属材料等课程。在ACS NANO、NPG Asia Materials、Theranostics、ACS Applied Materials & Interfaces、Nanoscale等高水平期刊上发表论文20多篇。研究成果引起广泛关注，SCI引用超900次，4篇论文入选ESI高被引论文，并被选为封面文章和作为研究亮点被 X-MOL等科技网站进行报道。
