EGFR基因突变是肺腺癌最为常见的驱动基因突变，大概50%的肺腺癌患者存在EGFR基因敏感突变。目前，针对EGFR基因突变有多款靶向药物可供选择，靶向药物使用方便，副作用小，其优秀的疗效让很多患者的生存期和生活质量都获得了改善。
然而，耐药始终是会出现的。一旦耐药，病情会出现快速进展，让患者的体质越来越差。而耐药后如果没有更好的治疗措施，患者在无奈之下只能选择化疗，但常常非但控制不住癌症，反而让患者的体质更差。
出现这种结果的根本原因是不同的耐药机制决定了不同的治疗策略。所以，我们需要非常准确地了解耐药的具体原因，从中寻找合适的治疗药物。
肺癌的亚型转化：最棘手的耐药机制
据报道，有3%-14%的肺腺癌在靶向治疗期间会发生向小细胞肺癌的转化。如果患者存在RB1基因和TP53基因的失活突变，则更容易向小细胞肺癌转化。一旦出现亚型转化，患者成为转化型小细胞肺癌（T-SCLC），通常表现为对EGFR靶向药物的耐药，患者预后也比较差。
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目前，小细胞肺癌的标准治疗是使用依托泊苷联合铂类化疗。当肺腺癌患者使用靶向药物耐药后转化为小细胞肺癌，一般会使用这个治疗方案。然而获益并不好，尽管54%的患者有治疗应答，但中位无进展生存时间仅有3.4个月。
PD-L1抑制剂已经用于小细胞肺癌的治疗，因此研究者启动了这样一项研究，通过分析使用免疫治疗的转化型小细胞肺癌患者的特点，来研究免疫治疗对这种肺癌亚型的治疗效果。
治疗有效，注意识别药物组合
入组这项临床试验的患者共计47名，这些患者都存在EGFR基因突变，均为转化型小细胞肺癌（T-SCLC），且都接受过靶向药物治疗。其中11名患者在后续治疗中使用了免疫治疗（I/O组），其余36名患者没有使用免疫治疗（非I/O组）。
11名使用免疫治疗的患者中，有9名患者用药为PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、贝伐单抗、卡铂和白蛋白结合型紫杉醇。另外两名患者使用阿替利珠单抗、依托泊苷和卡铂治疗。11个使用免疫治疗的患者，整体治疗应答率为73%，有8名患者治疗产生疗效。
相比没有使用免疫治疗的患者，使用PD-L1抑制剂免疫治疗的患者，无进展生存时间从4.1个月延长至5.1个月，延长了1个月。总生存期区别较大，使用免疫治疗的I/O组中位总生存期为20.2个月，没有使用免疫治疗的非I/O组，中位总生存期为7.9个月。
另外，研究者发现，EGFR的突变影响了无进展生存期。如果患者有EGFR基因的L858R点突变，无进展生存期显著长于EGFR基因的19del突变。如果患者PD-L1表达为阳性，中位无进展生存期是6个月，如果患者的PD-L1表达为阴性，中位无进展生存期是3.7个月。
综上得出结论，如果肺腺癌转化为小细胞肺癌，使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，联合贝伐单抗、卡铂等药物是一个有效的治疗策略。
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启示
总结上文内容，有以下几点启示：
- 转化型小细胞肺癌是比较特别的肺癌亚型，预后较差。患者使用靶向药物耐药后，建议提取新发的病灶样本活检，进行病理分型。如果出现了转化为小细胞肺癌的情况，使用肺腺癌的化疗药物措施是无效的。
- 如果出现了转化型小细胞肺癌，主要的治疗方式是PD-L1抑制剂、化疗和贝伐单抗联合使用。在小细胞肺癌的用药方案里，往往没有贝伐单抗，这个研究告诉我们，贝伐单抗是可以用的。
- 在必要的时候进行基因检测，以明确具体的耐药机制，才能决定后续的治疗方案。
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参考文献：
C-Y. Zhang, et al., A potential treatment option for transformed small-cell lung cancer on PD-L1 inhibitor-based combination therapy improved survival, Lung Cancer (2022)
