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腫瘤的一個核心特徵是代謝異常，通常我們了解的癌細胞核心代謝路徑包括有氧糖酵解和線粒體呼吸，腫瘤灌注不足以及癌細胞代謝活性增強，會導致形成惡劣的微環境，包括氧氣和營養缺乏、代謝副產物積累以及細胞外酸化。為了適應這些代謝壓力，癌細胞會調整代謝活動，並利用替代性營養物質。
然而目前，在複雜腫瘤微環境中，哪些代謝因素決定癌細胞代謝方式仍未被充分揭示。
在最近的《科學》雜誌上，德國癌症研究中心（DKFZ）和奧地利維也納生物中心（VBC）的研究團隊合作發表了一項最新的研究成果[1]。
他們發現，酸中毒是腫瘤中的主導性環境因素，它抑制了胞質中細胞外信號調節激酶（ERK）的活性，從而阻止由癌基因誘導的線粒體碎片化，並促進了線粒體的融合。由此產生的線粒體呼吸增強，支持了癌細胞對多種代謝壓力的適應，使癌細胞能夠在壓力環境中持續生長。
為了系統性識別特定代謝壓力下影響癌細胞適應性的基因，研究人員使用胰腺癌細胞系進行了全基因組CRISPR篩選，他們以標準培養基作為對照，然後設置了低葡萄糖、低非必需氨基酸、低葡萄糖+低氨基酸、缺氧和乳酸積累（模擬酸中毒）這幾種代謝壓力。
他們發現，壓力特異性適應性基因包含多種代謝酶、呼吸鏈組分、營養感應及壓力信號通路。
不同的壓力條件下，有不同適應性基因，營養缺乏類壓力（低糖、低氨基酸）之間的適應性基因譜相似，而缺氧和乳酸積累與它們的適應性基因譜截然不同，例如呼吸鏈相關基因在低糖和乳酸積累下是必需的，但在缺氧或低氨基酸下則非必需，糖酵解酶在乳酸條件下可被敲除而不影響生存，但在其他壓力下則不可或缺。
接下來，研究人員探討了篩選出的壓力適應性基因在真實腫瘤環境中的功能相關性，他們構建一個包含771個「壓力特異性適應性基因」的定向sgRNA庫，將胰腺癌細胞系移植給小鼠，誘導腫瘤形成。
研究人員發現，腫瘤環境中的代謝依賴性與體外培養有所不同，腫瘤環境中，癌細胞對線粒體呼吸依賴性增強，而對糖酵解依賴性減弱。通過比較不同壓力條件下的篩選結果，發現乳酸積累的細胞在適應性基因譜上與腫瘤最為相似，轉錄組分析也證實了這一點。
基於這些發現，研究人員進一步研究了乳酸積累的影響。他們使用了不同的培養條件，發現在標準培養基中加入乳酸鈉（不改變pH值）並不會改變適應性基因譜，而加入鹽酸或碳酸氫鹽（僅改變pH）則能重現乳酸積累的效果。這表明，酸中毒是驅動代謝適應的關鍵因素，而非乳酸這一物質。
在酸中毒條件下，癌細胞對糖酵解依賴降低，對線粒體呼吸依賴性增強，與前面腫瘤環境中的變化相一致。在人類胰腺導管腺癌和結直腸癌細胞系中也發現了類似的現象。此外，酸中毒緩解了多種代謝壓力帶來的適應性缺陷。這表明了，酸性環境賦予了癌細胞更強的代謝靈活性和壓力耐受性，是一種保護性適應機制。
鑒於體外和體外一致的代謝路徑的變化，研究人員對酸中毒條件下，線粒體形態和功能的變化，他們發現，酸中毒誘導了癌細胞中的線粒體融合，而非常見的碎片化狀態，增強了呼吸作用，使ATP水平在酸性環境下，糖酵解受到抑制時也能保持穩定。
在癌細胞中，活躍的癌基因通常通過激活ERK-MAPK信號通路，促進線粒體分裂因子DRP1的磷酸化和活化，導致線粒體碎片化。
由於酸中毒使線粒體形態發生了變化，研究人員分析了這一通路的變化。他們發現，酸中毒抑制了ERK活性，導致DRP1無法激活，從而阻止了線粒體分裂。DRP1失活後，線粒體趨於融合，形成網路狀結構，具有更高的呼吸效率。如果直接激活DRP1，可以使線粒體保持分裂，阻斷酸中毒誘導的代謝重編程，抑制癌細胞在酸性環境中的生長。
綜上所述，這項研究表明，酸中毒是腫瘤中的主導環境因素，它不僅是癌細胞代謝的副產物，更是癌細胞主動利用環境的適應機制，在此環境下，癌細胞通過抑制ERK信號，阻斷DRP1激活，誘導線粒體融合，增強線粒體呼吸，維持ATP生成，在營養缺乏的條件下仍能維持生存和增殖。
這也提示我們，在腫瘤的治療中，以DRP1或ERK通路為靶點進行干預，或聯合代謝抑制，可能有潛力成為腫瘤治療的新策略。
參考文獻：
[1] Groessl S, Kalis R, Snaebjornsson MT, et al. Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors. Science. 2025; 390(6769): eadp7603. doi:10.1126/science.adp7603
本文作者丨應雨妍
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