出品 | 虎嗅科技醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | AI生成
AI藥物上市的「接力棒」傳到中國人手上了。
英矽智能近日宣布其在研肺纖維化藥物2a期臨床試驗數據積極，該葯也一躍成為全球進展最快的AI藥物。
「肺功能提高近100毫升，意味著患者生活質量得到實質性改善。」試驗牽頭研究者、北京協和醫院徐作軍教授介紹說。更重要的是，它暗示著特發性肺纖維化患者病情逆轉的可能性。這是現有藥物都無法實現的。
「這個結果超出了我們的預期！」英矽智能聯合首席執行官兼首席科學家任峰告訴虎嗅。這個結果對全球170萬特發性肺纖維化患者是個好消息，也直接使Rentosertib成了全球首個實現概念性驗證的AI藥物。
按照英矽智能的計劃，今年他們將與中國藥品審評審批部門溝通，爭取可以直接將研究推向臨床三期。那也將是AI藥物研發的又一個重要的里程碑。
任峰預測，如果一切順利，首款AI賦能發現的藥物獲批可能會發生在2年半以後，也就是2028年。
對於英矽智能來說，接下來的挑戰也會更加艱巨。
超出預期的結果
2024年9月的一天，任峰和4位臨床科學家聚在辦公室里完成了一場堪比高考「估分」的試驗數據分析。「我們已經等不了CRO（合同研發機構，幫助葯企做臨床試驗、分析數據等）的分析結果了。」
當看到坐標軸上浮現的數據點，一半在標準分割線之上時，任峰和同事們已經壓抑不住內心的興奮了。這意味著，試驗中有半數患者肺活量上升，一定是藥物起到了一些正向的作用。
從Nature子刊6月3日刊發的研究報告看，這個「正向作用」比預想中更大——每天使用名為Rentosertib的試驗藥物一次，每次劑量為60mg，受試者的用力肺活量（簡稱FVC，用以衡量肺功能）均值增加了98.4毫升，而對照組的這一指標下降了20.3毫升。
肺部組織的瘢痕化、硬化，會導致其肺功能不可逆轉地下降，這是幾乎所有特發性肺纖維化患者的必然命運。衡量進展的「標尺」，就是FVC。作為衡量肺功能的「金標準」，它也是患者生命倒計時的沙漏。一直以來，藥物能夠使這個沙漏流逝得更慢已屬不易。Rentosertib可能改變這一現狀。
根據英矽智能發布的論文，Rentosertib的2a期臨床試驗從2023年6月啟動患者招募，到2024年8月完成對最後一例患者的觀察。試驗在中國的22個研究中心進行，71名特發性肺纖維化患者隨機分成4組，分別接受了4種不同方案治療，除了前述提到的「每日一次60毫克」，還有安慰劑、「每日一次30毫克」、「每日兩次30毫克」。
從統計數據看，Rentosertib達到了試驗的主要終點：有可控的安全性和良好的耐受性，也表現出了逆轉病情的潛力。
「我認為這個試驗結果的意義重大。」任峰向虎嗅指出，Rentosertib的2a期臨床試驗在臨床終點和生物標誌物分析上都觀察到了趨勢一致的劑量依賴性反應（通俗理解，就是效果與劑量相關，劑量越大，效果越明顯——虎嗅注），實現了對AI藥物的概念性驗證。權威期刊Nature medicine願意接受這篇涉及新靶點、新機製藥物的論文，更是對AI藥物的鼓勵。
這也是AI在改變新葯研發邏輯上的牛刀小試。
Rentosertib的試驗數據。
來自：Nature medicine
扭轉新葯研發的邏輯
「我希望Rentosertib能先在中國獲批，因為它就是在中國發現的。」任峰告訴虎嗅。而在Rentosertib的身世中，也暗含著新葯研發新的可能。
「AI把整個新葯靶點發現和化合物設計的邊界都擴大了。」他補充說。
英矽智能的Rentosertib是一種具有新型結構的TNIK抑製劑。如果能夠獲批，除了AI藥物的光環，它也有望成為全球首個應用在臨床上的TNIK抑製劑。
這個靶點發現過程與以往不同，並不是科學家在實驗室的動物，如小鼠等身上獲得，它來自對數據的挖掘，比較患者與健康人的數據找到線索，再通過綜合薈萃分析（簡單來說，就是將多個研究獲得「小拼圖」匯聚在一起，形成更完整、清晰結果的一種統計學方法——虎嗅注）獲得潛在靶點列表。這使得探索的靶點範圍更廣闊，最終篩選的靶點也更具有新穎性。
2019年立項以後，英矽智能通過靶點發現平台PadnaOmics一口氣就得到了20個推薦靶點。後來，他們又根據新穎性、成藥性等內置篩選項對靶點排序，TNIK位列候選靶點之首。
確認靶點後他們又通過分子生成AI平台Chemistry42基於結構從頭設計了78個候選化合物（這些都是藥物預備役）。其中的第55個，就是Rentosertib。
而且從英矽智能的研究看，TNIK是有潛力成為超級靶點的。該公司近期發表在Cell Press子刊上的一篇文章顯示，它除了與人體器官的纖維化有關，還與癌症、肥胖、阿爾茨海默病等疾病相關，未來甚至可能在抗衰老方面有所作為。
如果這些潛能得以充分釋放，AI是新葯掘金路上更高效的鏟子這件事，就獲得了更充分的證明。
可以看到，Rentosertib雖然在臨床前通過AI按了加速鍵，進入臨床試驗以後卻沒有再用AI踩油門。正是抓住了這個痛點。
「因為我們的強項是在臨床前研發，主要是靶點發現和分子生成。」任峰解釋說，而在臨床試驗階段，從申報到劑量爬坡等，任何步驟都是不能省略的。「未來隨著我們開展更多項目，有可能會去嘗試數字化監測設備。」
也就是說，英矽智能至少在短期內開發新葯的目的，主要還是要證明AI的實力，具體說來，就是要直接下場，用試驗結果向製藥界展示AI在挖掘黃金靶點，提高新葯研發成功率等方面的價值。
事實上，在全球的AI熱潮中，一直被認為最有落地優勢的AI製藥處境反而越來越不樂觀。老牌AI製藥龍頭薛定諤、BenevolentAI、Exscientia、遞歸製藥（Recursion）等，都面臨資金緊張、裁員、併購等局面。
究其原因，臨床管線的「無底洞」，已經讓期待AI顛覆行業的投資人的耐心到了極限。整個行業都太渴望有AI藥物獲批，哪怕只是概念性驗證，以至於年初遞歸製藥一款License-in（許可引進）的藥品發布臨床2期數據，都在資本市場引起了一輪狂歡。
英矽智能目前有超過30個研發管線，獲得批准進入臨床的項目就有10個。除了Rentosertib，還有一款治療炎症性腸病的藥物已完成全球多中心1期臨床試驗，另有多款抗腫瘤候選藥物進入臨床。其中不乏有潛力的方向。
當然，這些靶點的潛能要真正發揮出來，至少也還需要幾十年。在此之前，Rentosertib的進展更加關鍵。
AI製藥的新賽點
「英矽智能真正值得稱讚的地方其實在於』坦誠』。」行業博主「葯研智能社」直言，敢於將研究過程和數據全盤托出，至少證明他們是真的在做相關工作，而不只是停留在PPT或是宣傳層面上。該人士甚至認為，這種科學的、開放的姿態，也是AI製藥行業走向成熟的標誌之一。
客觀來說，英矽智能此次公布的2a期臨床試驗確實存在瑕疵。徐作軍也曾指出當前研究樣本量較小等問題。
任峰在與虎嗅交流時，更是進一步剖析稱，在試驗設計之初，他們沒有料到病人經過3個月這麼短時間用藥，就能看到好的藥效，其本意只是想看一看趨勢。
「按理說，我們應該每組入組20到30人；應該有一些統計學的假設。」任峰告訴虎嗅，如果這樣，那麼數據會做得更漂亮。
正因為此，Rentosertib的進一步驗證有待更大規模的臨床試驗來給出答案。
英矽智能也在為此做準備。就在6月16日英矽智能公開宣布其E輪融資全部交割，總額約1.23億美元（摺合人民幣約8.83億元）超額完成了既定目標。按照該公司所說，這筆錢將用於人工智慧平台的升級和藥物研發管線創新方面的突破。「自主研發和合作開發的藥物管線的臨床探索」將是其中一部分。
而在同樣超預期的融資背後，英矽智能和AI製藥行業都站到了一個新的「賽點」上。
截至本輪融資，英矽智能已經完成了8輪融資，總金額約為5.3億美元（摺合人民幣約為38.09億元）。
這個規模相對創新葯企業來說，是小巫見大巫了。在AI製藥領域，除了一出手就融到10億美元的由DavidBaker教授聯合創立的Xaira之外，絕大多數企業平均每次融資規模都在百億美元左右，就在2024年，全球128起融資總金額也只有57.95億美元。
這種情況下，資本的厚愛，是動力也是壓力。過去幾年裡，因為商業化問題沒有得到解決，英矽智能常常遭到質疑。
從這個意義上講，如果Rentosertib能夠成功突圍，不僅對於AI製藥，對於英矽智能來說，也是一次重要的提振信心的機會。
不過，其中的困難也是具體的。英矽智能剛公布的2a期臨床數據只是中國的數據。但，實際上，這款葯在中美幾乎是同時拿到二期臨床試驗批件的，而現在美國試驗的進度已經落後了一大截。
這主要是因為，美國在患者數量、集中度，以及臨床試驗推進的效率等方面，都遠不及中國。而且在美國推進臨床試驗，乃至最終獲批，跨國大葯企都更具優勢。這些都在增加AI藥物獲批，特別是在美國獲批的難度。
而從整個產業的長遠發展來看，即便Rentosertib能夠順利獲批，也只是真正AI製藥獲得認可的起點。畢竟，要證明AI的實力，就需要有更多AI藥物衝刺終點。而以現有新葯研發成功率7.5%計算，即便提高三倍也只有20%多，絕大多數仍然是失敗。
目前，全球已有300多個AI藥物管線在推進中。在這場躬身入局的大規模豪賭中，要儘早看到最後的勝利，從業者提升技術水平只是一方面，資本和潛在買家們的耐心，或許更加重要。
本文來自虎嗅，原文鏈接：https://www.huxiu.com/article/4500069.html?f=jinritoutiao
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