今天（1月25日），復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院領銜在頂級醫學雜誌《柳葉刀》正刊（the lancet，影響因子169）以長文形式發表題為「aav1-hotof基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9：一項單臂研究」的全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究。該研究在國際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，開啟耳聾基因治療新時代。
該研究在耳鼻喉科研究院院長、科主任李華偉教授帶領下，由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授主導合作完成。
先天性耳聾患者全球高達2600萬，我國每年新生約3萬聾兒
「快看，他敲門有聲音了！」顏女士（化名）激動地說。顏女士面前，她患有先天性耳聾的2歲兒子牛牛（化名）正興奮地對著門又敲又拍，嘴裡還咿咿呀呀。
「1歲多的時候，我們發現他對任何聲音都沒反應，也不會講話。他以前敲門是不帶聲音的，只是輕輕地把手放到門上，模仿人家敲門的動作，但是敲不出一點聲音。」 顏女士說。
這是無聲世界的深淵。牛牛一出生就患有先天性耳聾，並且是最嚴重的那種——全聾！
如果不接受治療，他的世界將永處無聲之中，更不能說話。正當顏女士陷入絕望之極，她聽說了復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院（上海市五官科醫院）啟動了針對otof基因突變導致的先天性耳聾基因療法臨床試驗，便立刻預約了舒易來主任醫師的門診。
經檢查評估，牛牛的情況符合治療要求，並參加了這項臨床試驗。經過一個月的治療，牛牛終於能聽到聲音了。
像牛牛這樣的先天性耳聾患者全球高達2600萬，我國每年新生約3萬聾兒，其中60%與遺傳因素也就是基因缺陷相關，嚴重阻礙了兒童言語、認知以及智力發育。然而，目前臨床上尚無任何治療藥物。
基因治療，根治遺傳性耳聾潛力策略
隨著生物醫藥技術的革新和發展，基因治療被認為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。基因治療通過遞送載體將具有正常功能的基因直接遞送到內耳，表達功能正常的蛋白，恢復正常功能，從而在根本上恢復或改善耳聾患者聽力。
為了解決遺傳性耳聾無葯可醫這一世界難題，舒易來教授深耕耳聾基因治療領域十餘年，帶領團隊歷經多年探索，聯合多方合作，最終研發出針對otof基因突變的耳聾基因治療藥物（rrg-003），並自主創新開發出精準、微創的耳部遞送路徑和裝備。
otof基因（表達耳畸蛋白）的致病突變會引起常染色體隱性遺傳性耳聾（dfnb9），即聽神經病的一種類型，患者通常表現為重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。我國嬰幼兒聽神經病人群中，因otof基因突變致聾的發病率高達41%。
otof基因主要參與耳蝸內毛細胞突觸囊泡釋放神經遞質，從而大腦能感受聲音。內毛細胞中耳畸蛋白表達的缺失會導致聲音刺激信號無法正常傳遞至聽覺神經通路，而引起耳聾。
腺相關病毒（aav）是目前最常用的基因治療遞送載體，然而otof基因超出了單個aav的裝載容量。為克服大基因內耳遞送難題，研究團隊利用aav的雙載體遞送系統，即由兩個aav載體攜帶otof基因，恢復了otof耳聾動物模型的蛋白表達，顯著改善了聽力。
舒易來教授說，「打個比方，一輛車搬不動它，需要兩輛車一起搬，藥物注射入人體後，這兩輛車需要合併起來，形成了一個完整的基因發揮作用。」
五官科醫院成立「基因和細胞治療中心」
研究團隊在小鼠和猴模型中進行了安全性評估。基於這些研究基礎，2022年6月，該項目獲得復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理批准，2022年10月，該團隊正式發起臨床試驗招募，並隨後實施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。之後，從大齡兒童到小齡兒童，陸續納入多例患者完成基因治療。目前最長的患者隨訪時間已達1年以上，患兒已經可以進行日常對話。
該臨床試驗共有6名otof突變耳聾患兒接受了基因治療。通過耳部微創的方式，將該藥物一次注射到患者內耳，5名患兒在接受治療後聽力和言語功能得到明顯恢復。
這是全球第一個取得療效的耳聾基因治療臨床試驗，也是該領域目前成系統的、病例數最多的臨床試驗，也是全球第一項雙aav載體的人體試驗（first-in-human）。
本次臨床突破，也是一次院企合作、利用互補優勢高效推進產學研轉化的嘗試，眼耳鼻喉科醫院借力基因科技公司在藥物開發上的經驗，打通了基因治療藥物研發、產業化設計、工藝生產、安全評估等通路，建立了產學研發展新模式，極大地推動了耳聾基因治療的發展，為患者帶來了新希望。
為貫徹落實《上海市促進基因治療科技創新與產業發展行動方案（2023-2025年）》，增強基因和細胞治療科技創新策源能力，進一步提升臨床研究和轉化應用能力，進一步完善創新體系，進一步優化產業生態，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院成立「基因和細胞治療中心」，以造福患者為源動力，開展耳聾、眼病和頭頸腫瘤等基因和細胞治療。
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院周行濤院長表示：「將全力支持並積極鼓勵科技前沿探索和臨床轉化研究，努力攻堅克難，期待更多劃時代的新突破，更好地守護人民健康。」
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授、李華偉教授、王武慶教授以及哈佛大學醫學院陳正一教授、東南大學柴人傑教授為本文共同通訊作者。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院的呂俊博士生、王會博士、程曉婷主治醫師、陳玉鑫助理研究員以及王大奇助理研究員為共同第一作者。本項目得到醫院工作人員、團隊其他成員的大力支持，並得到國家自然科學基金委、國家重點研發項目、上海市科委、上海市教委、上海市申康醫院發展中心項目的資助。
作者：唐聞佳
文：唐聞佳圖：受訪方編輯：顧軍責任編輯：姜澎
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