撰文｜nagashi
隨著科技進步和醫學發展，許多令古代醫師束手無策的疾病在當下都逐一被緩解，甚至徹底治癒。然而，癌症——作為「眾病之王」，卻彷彿一道難以攻克的天塹，至今仍未被人類所戰勝。
破解癌症發生髮展的機制對癌症的治療是至關重要的。腫瘤抑制基因的突變被認為是導致癌症的重要原因，長期以來，科學家們一直認為，基因突變促使癌細胞不受控制地生長。然而，一項最新研究卻表明，實際情況比這要複雜得多。
2021年9月16日，哈佛醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Science 發表了題為：The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation 的研究論文。
該研究發現，有超過100個突變的腫瘤抑制基因並不是直接作用於癌細胞，促使它們瘋狂生長，而是採用「曲線救國」的方式——阻止免疫系統識別和摧毀腫瘤組織。這才是腫瘤組織不受控增殖的真實原因。
眾所周知，許多癌細胞系都具有無限增殖的潛力，這被認為是腫瘤抑制基因突變的結果。但通常情況下，免疫系統會將癌細胞視為一種新興的病原體，並試圖將其消滅。因此，癌細胞僅僅擁有無限增殖的能力還遠遠不夠，還必須通過基因突變進化出逃脫免疫系統監控的能力。
打個比方，這就像著名的科幻電影《黑客帝國》中，主角尼奧（癌細胞）脫離「矩陣」（人體）的掌控後，就會被無數黑衣人（免疫系統）的追捕，尼奧想要獲得自由，就必須徹地擊敗或做好偽裝瞞過黑衣人。而對於癌細胞來說，後者無疑更容易做到。
在這項研究中，研究團隊利用CRISPR技術構建了7500個腫瘤抑制基因單突變的腫瘤細胞系，將這些細胞植入到小鼠體內。而這些小鼠也分為兩組，對照組的野生型小鼠的免疫系統完好無損，實驗組則為免疫缺陷小鼠。
基於CRISPR技術篩選腫瘤生長所需的基因突變
研究人員使用基因分析來確定哪些突變基因在腫瘤形成中起作用。他們發現，在每一種測試的腫瘤細胞系中，相對於免疫缺陷小鼠，野生型小鼠身上長出來的腫瘤存在腫瘤抑制基因缺失的顯著富集。其中，三分之一的腫瘤抑制基因是通過免疫逃避作用的。
基於CRISPR的基因篩選來表徵腫瘤和免疫系統的相互作用
研究團隊還將研究重點聚焦於一種特殊的基因——GNA13，並以此闡明了這一過程的發生機制。通過對該基因的深入研究，研究人員發現，該突變為癌細胞做了偽裝，使得免疫系統的T細胞無法檢測到它們。
GNA13缺失的抑瘤作用是由於CCL2的表達和分泌的增加，從而導致腫瘤巨噬細胞的增加
本研究的通訊作者 Stephen Elledge 博士表示：「令人震驚的是，這些基因突變都在教導癌細胞如何逃避免疫系統，而不是簡單地說『生長，生長，生長！』」
突變的腫瘤抑制基因及其產生的蛋白質是癌症藥物開發中常見的靶點，但有些卻令人沮喪地難以捉摸，比如p53。本月早些時候，范德堡大學的一個團隊發表的一項研究表明，非整倍體的染色體異常現象在p53突變的細胞中很常見，他們認為這一發現可以為針對這種異常蛋白的藥物開發提供信息。
此外，今年6月，瑞典卡羅林斯卡學院的 Galina Selivanova 等人在 Cancer Discovery 上發表文章顯示，可以通過MDM2抑製劑來重新激活正常的p53。因此，MDM2抑製劑聯合其他抑制免疫檢查點的藥物，可以更好地抑制癌細胞生長。
Stephen Elledge 博士認為，他們的研究提供了一份腫瘤抑制基因列表，這有助於科學家們更好地了解癌症是如何逃避免疫系統的。他說道：「腫瘤可能使用了數百種途徑實現免疫逃避，而發現這些途徑可能會激發治療癌症的新方法。」
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg5784
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