Science：周海波團隊等開發體內功能獲得性擾動測序平台，發現阿爾茨海默病治療新靶點

2026年04月24日12:50:26 科學 7168

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

perturb-seq 技術能夠對眾多基因的遺傳擾動效應進行高通量分析，揭示其調控網路和功能作用。在體內（in vivo）通過細胞類型特異性讀出擴展這種方法，能夠系統地剖析組織內基因型與表型的關係。星形膠質細胞（astrocytes）對於維持大腦穩態、突觸維護以及神經炎症至關重要，其受到轉錄因子（tf）的嚴格調控。然而，在體內生理和病理狀態下，轉錄因子介導的星形膠質細胞的調控全景圖，目前仍知之甚少。

最新的體內單細胞擾動技術使得在活體組織中進行基因功能研究成為可能，但這些方法目前仍局限於生理條件下的小規模功能缺失分析，限制了治療探索的深度。

2026 年 4 月 23 日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心周海波研究員、許爭爭博士，上海市第六人民醫院鄭元義教授、吳建榮副研究員及上海鯨奇生物胡新德博士作為共同通訊作者（張連升、馬琪、孔祥瑞、王博、鄒衛娟、吳斌為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊 science 上發表了題為：mapping transcription factor functions in astrocytes using in vivo gain-of-function perturb-seq 的研究論文。

該研究開發了一個名為 igof–perturb-seq 的體內功能獲得性擾動測序平台，用於構建約 1000 個轉錄因子在大腦星形膠質細胞中的功能圖譜。利用該平台，研究團隊鑒定了功能協同的模塊，注釋了未被表徵的轉錄因子，並預測了疾病相關的轉錄因子簇。在小鼠神經炎症模型中進行的 igof–perturb-seq 篩選，將 ferd3l 鑒定為潛在治療候選靶點，在星形膠質細胞特異性過表達 ferd3l 緩解了阿爾茨海默病小鼠模型的癥狀。這項技術為理解體內基因調控與疾病機制、以及為不同腦部疾病尋找潛在治療靶點提供了資源。

在這項最新研究中，研究團隊開發了一個體內功能獲得性（in vivo gof）研究平台——igof–perturb-seq，整合條形碼開放閱讀框、腺相關病毒（aav）介導的遞送以及單核 rna 測序技術，從而能夠系統性評估在活體組織中大規模基因過表達所產生的影響。

研究團隊將該平台應用於小鼠大腦的星形膠質細胞，對約 1000 個轉錄因子（tf）進行了功能獲得性（gof）效應分析，揭示了在複雜生物學背景下調控星形膠質細胞功能的調控網路。進一步地，研究團隊將該平台擴展至疾病模型小鼠，實現了體內治療靶點的系統性篩選。

研究團隊構建了一個包含約 1000 個轉錄因子的 aav 介導的過表達文庫，並應用 igof-perturb-seq 平台，結合靶向的功能獲得性（gof）與功能缺失（lof）驗證，繪製了星形膠質細胞轉錄因子的功能圖譜。這項大規模分析為理解轉錄因子如何在體內調控基因網路和細胞功能提供了寶貴資源。通過對受擾動星形膠質細胞的轉錄組譜進行基因表達程序分析，鑒定出了功能協同的轉錄因子模塊，並預測了此前未被表徵的轉錄因子的功能，從而揭示了定義體內星形膠質細胞功能的轉錄網路。

為了進一步闡明轉錄因子介導的轉錄網路，研究團隊對所有受擾動的星形膠質細胞進行了高維加權基因共表達網路分析。該分析解析出五個分別富集於不同生物過程的共表達模塊，並聚類出六組轉錄因子，揭示了多樣化的功能獲得性轉錄因子擾動如何對星形膠質細胞的功能性轉錄程序產生趨同效應。

通過將這些 perturb-seq 數據與來自正常老年受試者及神經退行性疾病、膠質瘤和精神疾病患者的單核 rna 測序數據集進行比較，研究團隊預測了可能參與疾病進展的潛在疾病相關轉錄因子，並成功驗證了它們的功能作用。

更重要的是，在模擬疾病條件下進行的 perturb-seq 能夠直接分析病理狀態下的基因調控。例如，該研究鑒定出星形膠質細胞特異性的 ferd3l 作為神經退行性疾病的潛在治療候選靶點。在全腦範圍內過表達 ferd3l 不僅能抑制星形膠質細胞的炎症反應和神經毒性激活，還在阿爾茨海默病小鼠模型中緩解了認知缺陷和反應性星形膠質細胞介導的神經毒性，這既證明了其神經保護潛力，也展示了 igof-perturb-seq 用於系統性體內篩選治療靶點的實用性。