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又到了吃草莓的季節。
草莓除了長相紅紅火火、味道甜甜美美，營養價值更是有據可循。
比如草莓富含的非瑟酮（Fisetin）。
非瑟酮是一種天然黃酮類化合物，又名3,3′,4′,7-四羥基黃酮。非瑟酮廣泛存在於大多數植物中，已被驗證具有多種生物活性，例如抗氧化、抗癌、抗炎、抗菌、免疫刺激和抗病毒作用等[1]。
近日，復旦大學古傑、劉榮花、葛棣等人發表在《細胞·報告醫學》期刊上的最新論文表明，非瑟酮清除腫瘤衰老細胞、打破免疫耐葯有一手，或可作為食管鱗狀細胞癌（ESCC）的免疫治療增敏劑[2]。
研究團隊發現，ESCC腫瘤微環境中存在一群表達早期生長反應蛋白1（EGR1）的衰老B細胞亞群，這些細胞能夠通過衰老相關分泌表型（SASP）重塑周圍的巨噬細胞，誘導其分化為具有強免疫抑制特性的TREM2+腫瘤相關巨噬細胞，從而共同構築抵抗免疫攻擊的微環境壁壘。
小鼠實驗結果顯示，非瑟酮可作為膳食補充劑口服，靶向清除EGR1+衰老B細胞，有效打破免疫抑制，顯著增強PD-1抑製劑的抗腫瘤療效。
衰老是生物體不可避免的生理過程，也是包括食管鱗狀細胞癌（ESCC）在內的多種癌症的重要風險因素。這一關聯不僅源於年齡增長伴隨的基因突變累積，更關鍵的機制在於免疫系統隨年齡增長而出現功能衰退，即「免疫衰老」。
免疫衰老表現為衰老免疫細胞的異常積累和整體免疫功能下降。這種狀態直接削弱了機體的抗腫瘤免疫監視能力，並與免疫治療抵抗及治療後複發率升高存在明確關聯。本研究旨在從細胞衰老的方向入手，揭示ESCC免疫治療失敗背後的機制。
研究團隊首先在多個免疫治療隊列中發現，腫瘤組織的細胞衰老評分越高，患者生存期越短，且這種高衰老狀態與記憶B細胞浸潤增加相關，提示B細胞可能參與其中。
為深入探究，研究者整合77名ESCC患者的單細胞測序數據，精細繪製了腫瘤免疫細胞圖譜。在對比治療敏感與耐葯患者時，他們發現一個關鍵亞群——高表達EGR1和CD83的B細胞在耐葯患者的腫瘤中顯著富集。
這些細胞呈現典型的衰老特徵，不僅高表達P21等衰老標誌，還大量分泌TNF-α、IL-6、TGF-β等促炎、免疫抑制性的SASP因子。細胞發育軌跡分析顯示，它們處於B細胞分化的衰老終點，處於一種功能停滯狀態。
進一步分析表明，EGR1是驅動B細胞衰老的核心轉錄因子，在衰老B細胞中其活性顯著升高，且與SASP水平正相關。實驗證實，敲低EGR1能直接降低B細胞的衰老標誌物及多種SASP因子的表達。
接下來的研究嘗試闡明這些衰老B細胞如何導致免疫治療失敗。
單細胞分析顯示，在治療無效的患者體內，巨噬細胞等髓系細胞普遍表現出更強的免疫抑制特徵。其中，TREM2+腫瘤相關巨噬細胞（TAM）最為突出。
研究者們發現，EGR1+B細胞與TREM2+TAM之間存在強烈的通訊網路。機制上，衰老B細胞分泌的SASP因子TGF-β1、IL-6、TNF等如同一套指令，重塑了巨噬細胞，誘導其轉變為高表達TREM2、PD-L1等抑制性分子的表型。臨床樣本分析也證實，腫瘤內EGR1+B細胞越多，TREM2+TAM也越多，且兩者在空間上緊密相鄰。
在B細胞缺陷的荷瘤小鼠中，回輸經過EGR1敲低處理的B細胞，能顯著增強抗PD-1療法的效果，有效抑制腫瘤生長，並減少腫瘤內免疫抑制性TREM2+TAM的數量。反之，回輸未經處理的普通B細胞則無此效果。這直接證明衰老的EGR1+B細胞是免疫抑制和療效不佳的關鍵推手。
基於此機制，團隊開始尋找能清除EGR1+B細胞的藥物。通過篩選，他們發現，廣泛存在於黃瓜、草莓、蘋果等果蔬中的天然黃酮類化合物非瑟酮，能有效降低衰老B細胞的標誌物和SASP分泌。
在ESCC小鼠模型中，非瑟酮聯合抗PD-1治療，相比單一療法，能更大幅度地縮小腫瘤，並顯著減少腫瘤內衰老B細胞和免疫抑制性巨噬細胞的數量，恢復抗腫瘤免疫。
補充：天然果蔬中，非瑟酮含量範圍為2-160 μg/g。含量最高的是草莓（160 μg/g），其次是蘋果（26.9 μg/g）和柿子（10.5 μg/g）[1]。
最後，研究在多個臨床隊列中驗證了EGR1+B細胞的預後價值。臨床上，在接受過免疫治療的ESCC患者中，治療無效者腫瘤內該細胞浸潤水平更高。在大規模公共數據中，EGR1+B細胞特徵評分高的患者，其生存期更短，腫瘤分期更晚、侵襲性更強。這確立了EGR1+B細胞作為不良預後和耐葯預測標誌物的潛力。
綜上所述，這項研究揭示了衰老B細胞通過EGR1-SASP-TREM2+TAM軸驅動ESCC免疫治療耐葯的全新機制，並證實使用非瑟酮清除衰老細胞以增效免疫療法的可行性，未來仍需更多研究探索B細胞衰老啟動的上游信號。
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參考文獻：
[1]Khan N, Syed DN, Ahmad N, Mukhtar H. Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. Antioxid Redox Signal. 2013;19(2):151-162. doi:10.1089/ars.2012.4901
[2]Zhou P, Zhang Y, Zhang H, et al. Targeting senescent EGR1+ B cells enhances immunotherapy efficacy in esophageal squamous cell carcinoma. Cell Rep Med. Published online January 2, 2026. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102532.
本文作者丨張艾迪
