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癌症治療的傳統思路，往往是「尋找並摧毀」，即通過具有細胞毒性的藥物或療法直接殺死腫瘤細胞。然而，這種策略常常面臨耐葯、複發和嚴重副作用等挑戰。後來，科學家們逐漸意識到，腫瘤的生存和發展與其所處的微環境密切相關，尤其是其中失調的代謝狀態，會構築起一道堅固的免疫屏障，讓體內的本該是抗癌衛士的免疫細胞無法識別和攻擊癌細胞。
肝細胞癌（HCC）就是一種與代謝紊亂密切相關的癌症。在這項最新發表於《細胞研究》的重磅研究中，廈門大學林聖彩院士、張宸崧教授以及福建省腫瘤醫院劉景豐等人不再執著於直接毒殺癌細胞，而是嘗試用一種名為Aldometanib（辟穀精）的藥物，去糾正HCC腫瘤微環境的代謝失衡。
研究結果顯示，小分子化合物Aldometanib作為醛縮酶抑製劑，能夠模擬葡萄糖飢餓狀態，特異性激活位於溶酶體上的AMP活化蛋白激酶（AMPK），在HCC小鼠模型中能有效抑制腫瘤發展，並顯著延長荷瘤小鼠的生存期，使其達到正常壽命。該藥物本身不具有攻擊癌細胞的毒性效應，而是依賴於調節健康肝臟組織的信號通路，促進CD8陽性T細胞在腫瘤中的浸潤和功能。
研究者首先在DEN化學誘導結合高脂飲食的小鼠肝癌模型中評估Aldometanib的療效。從12周齡開始通過飲水給葯，結果顯示，治療組荷瘤小鼠的中位生存期達到805天，與健康小鼠的796天相當，意味著藥物使小鼠能夠帶瘤生存至正常壽命終點。同時，小鼠肝臟的腫瘤負荷（包括腫瘤大小和數量）也顯著減輕，即使在腫瘤已形成的晚期開始治療，依然有效。
該效應在另外兩種肝癌模型——Myc過表達與Trp53敲除的基因工程模型，以及Hepa1-6細胞原位移植瘤模型中也得到證實，表明了Aldometanib療效的普適性。
深入機制探索發現，Aldometanib在有效濃度下對肝癌細胞和正常肝細胞均無直接殺傷作用，其作用依賴於對醛縮酶的抑制，從而模擬葡萄糖飢餓狀態，特異性激活溶酶體上的AMPK，同時抑制mTORC1信號通路。體內實驗中，Aldometanib在缺乏功能性T、B淋巴細胞的裸鼠或NOD-SCID小鼠中完全喪失了抗腫瘤活性，這表明其療效完全依賴於完整的適應性免疫系統。
為了精確定位AMPK的作用場所，研究人員利用組織特異性基因敲除技術進行了系列驗證實驗。結果顯示，癌旁正常肝臟組織中的AMPK，而非腫瘤組織自身的AMPK，才是Aldometanib發揮抗腫瘤作用所必需且佔主導地位的執行者。即使將AMPK敲除的肝癌細胞移植到AMPK正常的宿主肝臟中，Aldometanib依然能抑制腫瘤生長。這再次證明藥物的主要作用靶點是腫瘤微環境，而非癌細胞本身。
進一步的免疫細胞分析揭示了Aldometanib的效應機制：通過激活宿主肝臟AMPK，逆轉腫瘤的免疫抑制狀態。具體表現包括增強HCC組織內CD8陽性T細胞的浸潤和激活，促使其高表達顆粒酶B和IFN-γ；提高負責抗原提呈的樹突狀細胞數量及其MHC II分子表達；同時，減少腫瘤微環境中具有免疫抑制作用的細胞，如中性粒細胞和腫瘤相關巨噬細胞。
當使用中和抗體特異性清除小鼠體內的CD8陽性T細胞後，Aldometanib帶來的生存獲益和腫瘤抑制效應被完全抵消，確立了CD8陽性T細胞是Aldometanib間接殺傷腫瘤的執行者。
總之，這項工作論證了靶向代謝以解除腫瘤免疫抑制的可行性，為將癌症轉化為可控的慢性病奠定了堅實的理論基礎。
參考文獻：
[1]Hu, HH., Wang, X., Lan, B. et al. Glucose starvation mimetic aldometanib removes immune barriers permitting mice with hepatocellular carcinoma to live to normal ages. Cell Res (2025). https://doi.org/10.1038/s41422-025-01195-4
本文作者丨張艾迪
