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我們知道，放療是非小細胞肺癌（NSCLC）的主要治療方式之一，但仍有部分患者因放療抗性導致治療失敗和腫瘤複發。既往有研究顯示，色氨酸代謝途徑中的限速酶吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）和其產物犬尿氨酸（Kyn）與放療抵抗密切相關。遺憾的是，目前針對IDO1和Kyn的抑製劑臨床試驗多告失敗。因此，近年來，探索IDO1的上游調控機制，成為科學家們研究的重點。
近期，哈爾濱醫科大學腫瘤醫院尹航/王校媛團隊就發表了一項重要研究進展，他們發現了一個能調控IDO1的因子，蛋白精氨酸甲基轉移酶3（PRMT3）。
具體來說，研究人員先是在對放療抵抗的NSCLC患者的腫瘤組織中觀察到了PRMT3表達水平顯著升高的現象，且PRMT3高表達與患者較差的生存率顯著相關。進一步，機制上，研究人員發現，PRMT3可通過甲基化修飾轉錄因子TFAP2A，穩定其蛋白水平，從而增強其與IDO1啟動子的結合，上調IDO1表達並促進Kyn合成，而較高的Kyn水平不僅增強了腫瘤細胞的放療抗性，還會激活芳香烴受體（AhR），抑制CD8陽性T細胞的浸潤和功能，形成免疫抑制的腫瘤微環境。
最後，研究人員發現，聯合使用PRMT3抑製劑（SGC707）和IDO1抑製劑（1-MT）能有效破壞PRMT3-TFAP2A-IDO1-Kyn信號通路，達到放療增敏，改善抗腫瘤免疫，並在NSCLC小鼠模型中實現對腫瘤的抑制作用。
研究發表在Cancer research上[1]。
根據既往研究結果，PRMT家族可通過精氨酸甲基化修飾在腫瘤進程、代謝調控和免疫激活中扮演重要角色，為了觀察PRMT家族成員是否在NSCLC放療抵抗中發揮作用，以及其是否與IDO1-Kyn信號通路有關，研究人員分析了113例接受放療的NSCLC患者的腫瘤組織樣本，結果研究人員在對放療抵抗的NSCLC患者的腫瘤組織中觀察到了PRMT3表達水平顯著升高的現象，且PRMT3高表達與患者較差的生存率顯著相關。
而進一步的細胞實驗則證實，PRMT3過表達的H1993細胞（人NSCLC細胞）對放療的耐受性增強，而抑制PRMT3則提高了對放療的敏感性，這些結果提示，PRMT3的過表達與NSCLC放射抗性密切相關。
接下來，為了探究PRMT3究竟是如何影響NSCLC放射敏感性的，研究者進行了質譜分析、GO富集分析等一系列實驗，結果發現，PRMT3過表達顯著上調了色氨酸代謝通路中的代謝物，尤其是Kyn的水平，這也意味著，PRMT3主要是通過調控Kyn合成從而影響NSCLC細胞對放療的耐受性。
機制上，研究人員發現，PRMT3可通過甲基化修飾轉錄因子TFAP2A，穩定其蛋白水平，從而增強其與IDO1啟動子的結合，上調IDO1表達並促進Kyn合成，而較高的Kyn水平不僅增強了腫瘤細胞的放療抗性，還會激活AhR，增強了CD8陽性T細胞上的PD-1的表達，抑制了CD8陽性T細胞的浸潤和功能，形成免疫抑制的腫瘤微環境。
最後，根據上述機制，研究人員想找到一些可能的干預策略。通過構建NSCLC異種移植小鼠模型，研究人員測試了單獨使用PRMT3抑製劑（SGC707）或IDO1抑製劑（1-MT），與聯合使用兩種抑製劑對放療效果的改善作用。結果發現，與單獨使用任何一種抑製劑相比，聯合治療顯著抑制了腫瘤生長，增強了CD8陽性T細胞的抗腫瘤免疫反應，改善了放療效果。
總之，該研究不僅發現了PRMT3是調控IDO1-Kyn軸的上游信號因子，還揭示了其導致NSCLC對放療和免疫治療耐受的機制。這一結果不僅為理解NSCLC放療抗性提供了新視角，也為開發新一代基於PRMT3抑製劑的代謝/免疫聯合策略奠定了堅實的理論基礎。
參考文獻：
[1]Zhang S,Wang S,Wang Y,et al.PRMT3 Drives IDO1-Dependent Radioresistance and Immunosuppression by Promoting Kynurenine Metabolism in Non-Small Cell Lung Cancer.Cancer Res.Published online October 23,2025.doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-4162
本文作者丨張金旭
