這是國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）自1823年創刊200年來，首次刊登中草藥多中心臨床研究論文，且領銜學者均為中國團隊，其罕見程度令醫學界矚目。
英國當地時間2024年11月12日，一項關於中藥治療急性腦出血的大規模臨床試驗結果在《柳葉刀》主刊發表，該研究由廣東省中醫院郭建文教授團隊和復旦大學類腦智能科學與技術研究院宋莉莉及克雷格·安德森（Craig Anderson）教授團隊共同牽頭，在中國12個省份26家醫院完成。研究題為《傳統中藥中風醒腦口服液治療急性腦出血：一項多中心隨機、安慰劑雙盲對照臨床研究》（以下簡稱「CHAIN研究」）。
「這一研究非常不易，我們沒有想到這麼順利被國際頂刊接收，並引起了諸多關注。」論文的共同第一作者兼通訊作者郭建文教授既意外又欣喜地告訴南方周末，這是迄今為止全球最大規模的中醫藥治療急性腦出血的多中心、隨機、安慰劑對照臨床研究。
評估傳統醫藥的範例
在文章正式在線上公開之前，郭建文一直惴惴不安，「怕影響太大，中醫界炸了窩」。可還沒等國內中醫藥界發出聲響，西方醫學界已經按捺不住了。
2024年10月23日到26日，郭建文和合作團隊一起前往阿拉伯聯合大公國的首都阿布扎比參加第16屆世界卒中大會（World Stroke Conference, WSC 2024）。和往年的旁觀者身份不同，這次他和宋莉莉教授以主場報告的形式向全球最頂尖的腦血管病專家們作了細緻的彙報。據統計會議現場有世界各地約3000名卒中領域的專家學者。
CHAIN研究跨越了近半個中國，共納入1641例發病48小時內且經CT證實的自發性腦出血患者。通過中央隨機化系統，根據分中心、神經功能缺損程度和血腫位置等因素分層進行區組隨機，以確保關鍵預後因素的組間平衡。隨機給予藥物口服或鼻飼28天中藥或安慰劑，在入組第90天、180天進行隨訪。
文章結論顯示：這項大型隨機化、安慰劑對照、雙盲臨床試驗顯示，傳統中藥復方FYTF-919對中重度腦內出血全部患者的功能恢復、存活率及與健康相關的生活質量未產生效果。但該試驗為評估其他傳統中藥復方在急性腦卒中治療中的作用提供了一個範例，特別是在中國及其他使用日益增長的補充與替代醫學的地區。
護士正在為腦出血術後吞咽障礙患者鼻飼試驗用中藥湯劑。（資料圖）
《柳葉刀》也為這一研究同期配發了評論文章稱，「CHAIN試驗採用循證研究框架評估了傳統中醫藥的療效和安全性，為評估傳統中醫藥提供了科學循證的方法典範。未來研究若能對FYTF-919及其他中草藥的活性成分進行提取和檢測，將有望為卒中治療提供更好的證據。」
「儘管研究對納入的全部患者主要結局指標未達預期，但在預設的亞組分析中，腦出血量大於15ml、腦葉出血兩個亞組顯示了具有潛在獲益，可提高90天隨訪的獨立生活能力。兩組的不良反應無明顯差異，具有良好的安全性。」郭建文說道，不過他也強調，中國患者的流行病學和臨床特徵以及腦內出血的模式與其他高收入國家的患者有所不同，因而尚不知能否推廣到其他地區。
團隊另一名主要研究者、廣東省中醫院神經外科主任醫師黃濤則表示，本次研究還表明，中藥治療之後，患者入住ICU的比例、氣管插管和機械通氣的比例，以及使用利尿葯、脫水葯和物理降溫及亞低溫的比例明顯下降，說明中藥具有控制腦水腫、減輕神經毒性損害，促進神經康復的功效，在他們看來，「中西醫協同，可發揮1+1＞2的效果，顯著改善腦出血的預後」。
彙報結束，他們的團隊獲得了全場矚目，幾乎所有的執行委員會成員都走上台向他們祝賀這一研究的完成。
世界卒中大會的現任主席傑亞·潘丹（Jeyaraj Pandian）格外激動。在他看來，「CHAIN是一項非常創新的研究，具有重要的意義，打開了傳統醫學走向國際醫學之巔的大門，讓我們這些醫生明白，哪些患者是適合用中醫藥的，哪些是需要繼續深入研究的。」
潘丹在台下告訴郭建文，他感到興奮的另一個原因是像他的母國印度這樣的國家，超過一半的患者都在使用傳統醫藥，亟須這類經過嚴謹設計和精心的研究，明確適合干預的人群，「我們應該向你們學習，包括缺血性卒中在內，設計一些創新強、高質量的臨床試驗，拿到科學數據，促進傳統醫學走向世界，造福廣大患者。」
在場的歐洲卒中協會前主席、義大利卒中學會主席薇拉芮·卡索（VALERIA CASO）也有類似的評價，在她看來，這一試驗設計嚴謹、執行良好，是一個高質量的臨床研究。結果顯示（中藥對）較大的血腫患者顯示了非常有前景的治療效果。中藥給予了病情如此嚴重的患者更多生存和防止致殘的希望。「我期待著你們團隊未來針對較大出血量的患者進行進一步研究。」薇拉芮說道。
三顧茅廬說服合作者
一種新葯能不能用於臨床投入市場，隨機雙盲大樣本的臨床試驗是現代醫學的「金標準」。它是因果判定缺陷的修訂者，也是倖存者偏差的糾正者。因為大樣本排除了偶然性，隨機排除了個體差異，雙盲排除了主觀偏向。而一直以來，中藥的療效始終無法得到主流醫學界的認可，一個重要原因便是缺乏定量評估有效性和安全性的高質量循證醫學臨床隨機對照研究，某些時候，中藥的起效帶有濃厚的文化和玄學色彩，在信奉現代科學體系的人群里備受質疑。
美國中西醫師、美國中醫藥針灸學會前會長李永明博士告訴南方周末，國際頂級期刊極少發布中醫藥的文章，之前國內僅有中藥通心絡治療急性心梗研究刊登在了美國醫學會會刊JAMA雜誌。一個重要原因是中藥製劑通常是多種藥材組合復方，非單一成分，且難以標準化，即便研究得到陽性的結果也很難說明是哪一種成分或者組合起效。
中國目前有不少中藥臨床試驗嘗試按照循證醫學的要求去探索、挖掘及驗證中醫藥的價值，其中多數因樣本量小、使用替代終點，盲法不詳，無專用安慰劑等不足而不被國內外同行認可。這點郭建文和合作夥伴也十分清楚，因此在選擇研究項目和合作夥伴上都非常謹慎。
他們選擇的研究目標疾病——急性自發性腦出血（ICH）是最嚴重、治療手段最少的卒中類型，導致三分之二的患者死亡或者致殘，每年大約340萬人的生命健康因此受到威脅，給社會和家庭造成嚴重負擔。腦出血的繼發損害可能受到血腫、炎症和神經毒性作用等多重因素的影響，需要多途徑、多靶點的治療措施，單純的內科、外科治療難以獲效。
「按照國際和國內腦出血診療指南，對於深部腦出血，手術的效果並不好，靠近腦表面（腦葉）的出血手術較好。因為腦的深部神經核團很多，一旦出血，紅細胞、白細胞從血管破出，釋放很多炎症因子，導致腦水腫和神經細胞不可逆的損害，而且術後也容易並發感染、腦積水等併發症。」作為神經外科的醫生，黃濤深知手術治療的局限性。
復旦大學類腦智能科學與技術研究院宋莉莉及克雷格·安德森（Craig Anderson）教授團隊是國內專攻腦出血和腦梗塞臨床研究的頂尖團隊，也是這次項目研究設計和臨床執行監督的重要部分。
「在整個腦出血的研究領域，除去我們2023年有一個項目發表（INTERACT-3）是沒有任何的陽性結果出現的。這意味著，我們至今沒有找到對於腦出血任何被驗證的、有效的治療方法，包括藥物和手術。」宋莉莉告訴南方周末，這也是她答應合作的重要因素。
宋莉莉向南方周末坦言，面對郭建文的上門邀約，她曾經三次拒絕。原因很簡單，「我是西醫出身，對現代醫學的理念根深蒂固，對中醫的理論和效果既不了解也不感興趣，所以婉轉地拒絕了。」但郭十分堅持，反覆將自己的試驗想法和研究設計講給宋莉莉聽，而這樣的堅持和科學精神最終打動了她。
「我很驚奇地發現，郭老師具備了十分科學的研究態度，對臨床試驗也認識頗深，他們甚至提前找了一個專家組來討論項目。」在宋莉莉看來，不僅是三顧茅廬的懇切打動了她，更重要的是他具備了一個良好合作夥伴的素質，這在一定程度上極大改變了她既往對中醫的看法。
他們研究的疾病是宋莉莉十分熟悉和擅長的，宋莉莉在投身學術界之前是神經內科的醫生。正是基於對這一領域的了解及期待，她最終願意一試，也成功說服了老闆克雷格·安德森（Craig Anderson）教授。克雷格是中風和心血管疾病其他方面的病因、治療和管理的國際權威專家，不僅領導著許多國家的國際臨床試驗和人群研究，還制定了多項國家臨床指南，並擔任《腦血管病》雜誌主編。
儘管接受了合作，但宋莉莉一開始就給郭建文潑了冷水，「研究是陰性結果的可能性極大，上千萬的研究經費可能會打水漂，能接受嗎？」郭的答覆很肯定，「沒問題，我能接受！」
宋還開玩笑說自己存著一點私心，「如果試驗結果無效，那麼至少也能告訴臨床醫生不要再給病人用了」。
而郭建文的堅持源於他對中西醫的深刻理解，「大家普遍認為中醫是慢郎中，但在一些急症上一樣有效」。
試驗用藥「中風醒腦液」（文章中代號FYTF-919）是一種由紅參、三七、川芎、大黃組成的口服中藥醫院製劑，由郭的博士導師、國醫大師、成都中醫藥大學附屬醫院主任中醫師陳紹宏發明創製的，榮獲中國專利及美國專利，作為成都中醫藥大學附屬醫院院內製劑臨床應用二十餘年，具有抗血栓、抗炎和神經保護的特性。
項目組的試驗藥物和安慰劑。（資料圖）
「大家都知道很有效，但因為沒有過硬的數據，始終難以得到廣泛的認可。」郭建文說道，這一經典中藥製劑在臨床中應用多年，且已經有了一些小規模的對照研究，研究結果也很積極，但仍屬於低至中等質量的臨床證據，因此利用國際認可的大型隨機對照試驗（RCT）驗證療效是他們一直以來的願望。
和有製藥企業的雄厚資金和人力發起的臨床研究相比，沒有藥廠支持的中藥製劑想要做臨床研究只能靠研究者發起或者科研基金資助，很難支撐起大型臨床研究。2019年，機會終於降臨了。他們以此為研究課題申請到了嶺南中醫藥現代化項目，廣東省科技廳對此支持800萬元的研究經費，醫院為了支持臨床醫生做科研也按照1:1支持。儘管比起動輒數十億美元的西藥臨床試驗，這1600萬元是杯水車薪，但已經足夠讓他們開啟項目了。
中醫臨床研究難在哪兒？
上述課題的評選結果於2020年3月正式公布。彼時，郭建文作為國務院新冠肺炎聯防聯控專家組成員一邊在武漢雷神山醫院參加疫情科研攻關組工作，一邊思索該項目該如何啟動。2021年3月，項目組與喬治全球健康研究院簽署正式合作協議，宋莉莉教授、克雷格·安德森教授加盟CHAIN研究，他們團隊做過大量國內外卒中臨床試驗，在試驗設計和指導上頗有經驗。
「儘管這是我做的第一個中藥臨床研究，其實我並不覺得這一項目和我們之前做的其他項目有何不同。」宋莉莉坦言，儘管這一項目他們花費了超出以往的精力，但本質上仍然是以國際認可的高標準來設計和執行的一項大型臨床試驗。
兩個團隊密切合作，在每一個環節都爭取做到最優。在研究設計上，宋莉莉將郭建文團隊的三個子項目合併，對研究對象、結局指標、研究基礎、質量控制都進行了全面優化，從而形成了國際上最大樣本的中醫藥治療急性腦出血的安慰劑隨機對照臨床研究。
中藥研究的一個重要問題便是藥品一致性的保障和安慰劑的製造，如何生產出色香味完全相同的製劑用於試驗是很多研究的難題。為了製作合格的安慰劑，郭建文找過多個廠家進行開發，還與食品添加劑的專門研發公司合作，反覆改進，再對安慰劑樣品進行評分，最終選定的安慰劑測試結果表明其口感、氣味與中風醒腦口服液難以區分。
2021年初項目伊始，當頭一棒便是疫情起伏，無論是患者入組還是臨床醫生的配合都遭遇了巨大的困難。由於沒有資金僱傭專業的CRA（臨床監查員）團隊，所有去臨床現場監督執行的都是郭建文的同事或學生。在上崗之前，他們全都經過了嚴格培訓並取得相關證照。之後的幾年時間，他們多次因疫情調整了執行細節，其中艱辛難以詳述。
「腦出血的患者都是危重病人且是急症，即便不是疫情時期，在短時間內向家屬解釋研究並說服他們參與試驗難度相當的大。」郭建文說。
「再難也得堅持。」2021年11月至2023年12月的兩年時間，CHAIN研究共篩選了9000名患者，最終納入1648例急性腦出血患者，超出了預設患者數一百多例。
2024年3月31日，他們完成了最後一例患者90天隨訪。之後，團隊大量的時間花在了數據清理和複核上。5月13日，揭盲和數據分析會議於瑞士巴塞爾舉行，6月30日項目完成180天隨訪，研究結論也隨之得出。最終的結果既在意料之中，也在意料之外。
「主要終點沒有達到，但亞組分析發現藥物對較大血腫（15ml）的患者更加有效，尤其65歲以上人群。」郭建文告訴南方周末，這說明病情越嚴重、年齡越大反而可能越有效，這打破了傳統認為中醫是「慢郎中」的誤解，提示救治急危重也可嘗試使用中醫藥。
同樣感到驚喜的還有宋莉莉，「畢竟整個領域都沒有什麼陽性的結果，這個研究給腦出血領域的治療帶來了一線曙光，也給了我們繼續研究下去的動力」。
下一步郭建文他們將繼續對現在兩個有潛在獲益的亞組開展新的研究，希望能拿出更紮實的數據證明藥物的有效性，並希望將這一院內製劑最終開發成為新葯上市，讓更多患者獲益。
緣何得到《柳葉刀》青睞
CHAIN研究從投遞到接收只用了短短三個月時間。
2024年7月12日，他們將文章投稿到《柳葉刀》，8月9日便收到編輯部反饋，中間經過一輪修改，10月11日收到正式接收郵件，郭建文和宋莉莉他們覺得「一塊石頭落了地」。
「對於這樣的研究，我們之前都很忐忑，覺得會審閱很長時間，沒想到這麼快。」郭建文說。
「這麼順利？《柳葉刀》沒有什麼疑問嗎？」南方周末問。
「有。他們請了7個專家審稿，並問了107個問題，我們收到後嚇了一跳。」郭建文答道，「好在《柳葉刀》的問題非常專業，全部集中在試驗設計、執行、數據統計等技術問題上，我們團隊按照問題的類型分為三塊，逐一回復，只一輪就順利通過了」。
「我很好奇，他們到底關心哪些問題呢？」
「他們問了很多細節，比如腦出血很多病人是昏迷的，中藥是如何服用的呢？又比如安慰劑是如何製作的，怎麼保證和試驗葯一致？為什麼這個葯既可以治療腦梗塞又可以治療腦出血？最終的數據統計細節又是如何得出的等等問題。」郭建文說。
當被問到，文章為何會被《柳葉刀》接收，以及會產生多大的影響時，主要研究者都認為，這和項目設計的科學性、研究的高質量和項目的啟示意義相關。
「我們對試驗質量的要求是非常高的，郭老師團隊也是深刻體會到了這點，和我感嘆『這幾年像是被扒了層皮』。」宋莉莉說道。在她看來，文章最終被頂刊接收還有一個重要原因是——用西方人能聽懂的語言翻譯了我們的中醫理論和實踐，讓大家不再認為中醫一定是個體化治療，而是具有普適性價值。譬如「中風醒腦液」的中醫治療理論為「益氣活血」，翻譯成大家可理解的語言便是「促進血腫吸收和增強機體免疫」。
傳統上中醫不實行大規模雙盲試驗，中醫的理論架構沒有可證偽性的關係。即便是在現代科學發展到分子生物學的今天，許多中醫概念仍沒有找到對應的實物證據，因而被質疑。如：氣、經絡、穴位、陰陽五行、寒熱濕氣等。而一些中醫病名與現代醫學的病名之間也沒有完全做好轉化。
「不能在文章里寫什麼熱證、濕證，這樣西方人一定無法理解，更不可能接受了。要真正把藥物的機理、試驗的過程用科學規範的語言表達出來，這是我給中醫藥研究者的最大建議。」宋莉莉強調。
而說到對研究本身的評價，她希望大家以平常心看待，更多地關注這一研究的過程而非結果，「大家應該看到的是，中醫肯用國際認可的大規模隨機雙盲對照試驗的方式來做研究，本身就是一大突破，也是很大的進步了。」
南方周末特約撰稿 袁端端
責編 朱力遠
