人類的基因,可以被「申請專利」嗎?

2024年06月12日06:12:10 科學 1972
人類的基因,可以被「申請專利」嗎? - 天天要聞

Hello 大家好,今天的文字來自 B 站主頁「微基因の人類觀察社」社員傑夫!

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相信不少人都聽過人類基因組計劃——畢竟這可是與曼哈頓原子彈計劃、阿波羅登月計劃,並稱為人類科學史上的三大工程之一,我們中國也曾參與其中 1% 的基因組測序工作。

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當年的人類基因組測序,舉全球 6 個國家20 個研究所之力,耗資超 30 億美元,足足花了13 年才完成;而現在你只用花個千來塊、不出半月,就能得到自己的全基因組測序報告。

那麼你或許會好奇:在這一切的背後,有什麼秘密?

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下面是本期視頻的圖文稿,不方便/不想看視頻的朋友,歡迎繼續往下解密~

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1953 年,DNA 雙螺旋結構的發現,將基因組學的研究深入到了分子層面。

雖然在你每個直徑為幾微米的細胞核中,只有 46 條染色體;但組成染色體的、這些間距僅 0.34 納米的鹼基對,卻足足有超 30 億個

如此龐大的數量和微小的尺寸,使得想一睹基因組全貌的科學家們,在很長一段時間裡都無從下手。

直到二十年後,生化學家弗雷德里克·桑格,開創性地發明出了第一代基因組測序技術,即「雙脫氧鏈終止法核酸測序技術」,又稱「Sanger 測序」

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弗雷德里克·桑格

這是一種構思堪稱絕妙的測序方法。

眾所周知,在 DNA 自我複製的過程中,DNA 解旋酶會解開 DNA 雙螺旋結構,使之成為單鏈 DNA。

以單鏈 DNA 為模版,DNA 聚合酶會將 4 種類型的遊離脫氧核苷酸(dNTP):A、T、C、G,按照鹼基互補配對原則進行拼接,形成一條全新的單鏈 DNA。

桑格巧妙地利用了這一過程,將與脫氧核苷酸(dNTP)僅有一個羥基區別的雙脫氧核苷酸(ddNTP),加入到了 DNA 合成的反應中。

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一旦這些有「缺陷」的 ddNTP 被結合到 DNA 新鏈中,後續的鹼基拼接就會被終止。

而這些 ddNTP 被結合到 DNA 新鏈的位置是隨機的, 也就是說,如果我們加入的 ddNTP 都只攜帶同一種鹼基(如 A),那麼就會得到許多長短不一,但起始位置相同,且最後一個鹼基(A)已知的 DNA 片段。

而通過類似的含不同鹼基的 ddNTP 的實驗,我們還能得到其它分別以不同鹼基結尾的 DNA 片段,利用凝膠電泳和放射自顯影技術,就能將這些片段按大小分離出來,並逆向組裝出完整的目標 DNA 序列。

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這一巧妙的構思,不僅大幅降低了基因組測序的難度,且組裝出來 DNA 序列準確性還極高。

所以,第一代測序技術不僅沒有隨著技術進步被淘汰,反而至今仍是基因變異驗證的金標準。

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美國能源部(DOE)意識到了第一代測序技術的潛力,在 1984 年提出了人類基因組計劃。

但以當時的科研和技術,測定 30 億個鹼基對所需要的資源和人才,顯然不是一個小小的能源部能負擔得起的;甚至單個國家都很難給出這麼多資源在這一件事上,所以很長一段時間都沒什麼實質性進展。

時間來到 1987 年,世界上第一台商用熒光自動測序儀 ABI 370A 問世。

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它在 Sanger 測序法和熒游標記法的基礎上,用不同顏色的熒光,標記含 4 種不同鹼基的 ddNTP,來配合毛細管電泳,提高了測序速度。

這台機器的出現,迅速成為了行業的標杆,並推動了測序效率更高的高通量測序儀的開發。

次年,大名鼎鼎的沃森被美國國家衛生研究院(NIH)委任為人類基因組計劃的副主任。

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有了市場的刺激,和「DNA 之父」的背書,NIH 和 DOE 終於成功爭取到了 30 億美元的資金支持。

1990 年,人類基因組計劃正式啟動英、法、德、日、中各國隨後也加入了這項龐大的計劃。

我們微基因的股東華大基因,當時就曾代表國家出席了這場盛會。

可誰也沒想到,這場集結了 6 國頂級科學家、耗資巨大的的人類基因組計劃,卻差點被一個只有他們十分之一預算的科學鬼才狠狠打臉。

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就在人類基因組計劃正式開始沒多久的 1992 年,原本被用來當招牌的沃森卻被 NIH 踢出了局。

原因是 NIH 想要將他們測定出來的一段 cDNA 申請專利,卻遭到了沃森的強烈反對,他認為所有跟人類基因有關的知識,都應該跟全人類共享。

儘管最後 NIH 申請專利失敗,但這卻給了當時負責專利申請案的克雷格·文特爾很大啟發。

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如果他能成功將人類基因組成果變為專利,那麼以後所有跟人類基因組有關的研究、應用都要給他交一筆專利費,「錢途」簡直一片光明。

於是,有了明確目標的文特爾,就把「批判」的目光投向了當時進展緩慢的測序工作。

當時,人類基因組計劃是基於「克隆重疊群法」策略進行的。

簡單來說,就是要先將人全基因組劃分為大片段,並標記其在染色體上的位置、順序。

各國科學家們拿到這些大片段後,需要先用細菌人工染色體(BAC)構築出足夠數量的克隆群,再分別對這些克隆群隨機打碎、測序、組裝回完整序列。

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最後,還得等所有大片段都測序、組裝完成後,才能按照一開始的分段順序,將它們拼接成完整的基因組。

因此,這樣一套流程下來,又是各種標記、又是細菌培養,還得分門別類的測序,花費的時間不長就怪了。

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文特爾向 NIH 建議,改用他發明的鳥槍法」測序,可以更快。

簡單來說,他將整個基因組直接隨機打碎成大量小片段,再進行測序。測得的序列叫做讀段(reads),根據這些讀段之間重疊的部分,將其正確地拼接起來,重建原始的 DNA 序列。

為了確保有足夠的讀段能正好能覆蓋你的全基因組,就需要儘可能地增加你每個基因被檢測到的次數。

而你每個基因平均被測序的次數,就叫做測序深度,一般用 x(乘數)來表示。

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根據大家小學二年級都會(?)的 Lander-Waterman 公式,如果想要確保這些讀段能覆蓋目標 DNA 序列的 99.99%以上,測序深度起碼要在 9.21x 以上。

但可惜,當時 NIH 的科學家們並沒有接納文特爾的建議,氣的他直接炒了領導魷魚出來單幹。

1998 年,文特爾創辦了塞雷拉基因組公司(Celera Genomics),決定以一己之力挑戰 6 國的人類基因組計劃。

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為了兌現給投資人的承諾,他甚至在企業創辦的第二年,就想將已完成測序的 6500 個人類基因申請專利。

不過,這樣肆意妄為的舉動也引起了全球的輿論,「嚇得」時任美國總統的柯林頓趕緊出來聲明:

「人類基因組數據不允許專利保護,且必須對所有研究者公開。」

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因此,文特爾不僅沒能成功申請到專利,還讓當時剛成為資本寵兒的塞雷拉的股價應聲暴跌。

然而,就算掙錢無望,文特爾還是成功為自己掙下了一口氣。

因為他的測序速度實在是太快了。

6 國花了 8 年時間才完成了 5% 的測序任務,但在柯林頓的撮合下,重新參與了人類基因組計劃的文特爾,卻在短短 3 年時間裡,就將人類基因組計劃完成了 90%。

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