2024年伊始，CAR-T研發領域不斷傳來好消息，近日世界權威期刊《自然醫學（nature medicine）》上，報道了首次使用雙靶點CAR-T細胞（即CART-EGFR-IL13Rα2細胞）治療膠質母細胞瘤（GBM），顯示出初步活性和安全性，在治療短短2天內，MRI就已出現腫瘤縮小表現，這意味著CAR-T在治療實體瘤的有效性、持久性方面再進一層樓，攻克實體瘤指日可待！
▲截圖源自「nature medicine」
雙靶點CAR-T具有強大抗腫瘤活性，治療2天內腫瘤奇蹟般縮小
CAR-T細胞療法已獲FDA批准，用於治療多種血液系統惡性腫瘤。近年來，研究人員一直在努力研發並提升CAR-T細胞，用於對抗各類實體瘤。
本次應用的「雙靶點」CAR-T細胞，打破了傳統CAR-T只具有單一靶點的局限性，針對腦腫瘤常見的兩種相關蛋白，即表皮生長因子受體（EGFR，存在於約60%的膠質母細胞瘤中）、白細胞介素13受體α2（IL13Rα2，存在於約75%的膠質母細胞瘤中），進行研發。
在1期試驗（NCT05168423）中，納入6例複發性膠質母細胞瘤患者，採用鞘內注射的方式，對患者施用這款「EGFR」和「IL13Rα2」雙靶點CAR-T細胞（即CART-EGFR-IL13Rα2）後，24~48小時複查MRI顯示，所有6例患者的腫瘤體積均縮小（詳見下圖），而且部分患者縮小狀態維持數月。此外，神經毒性也在可控範圍內。
圖1 一例膠質母細胞瘤患者治療前後MRI變化
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綜上，CART-EGFR-IL13Rα2細胞在治療複發性膠質母細胞瘤方面，具有初步的安全性及生物活性。全球腫瘤醫生網小編會持續關注後續研究報道，也期望它能早日上市惠及更多的患者。其實除了這款新型雙靶點CAR-T細胞外，還有多款CAR-T細胞在實體瘤治療領域，獲得了不俗的療效，下面簡單盤點一下，以供參考。
國研GPC3 CAR-T細胞，晚期肝細胞癌患者無瘤生存超7年
▲截圖源自「WILEY Online Library」
國際知名期刊《Cancer Communications（癌症通訊）》，介紹了1例晚期肝細胞癌患者，在接受國研創新——CAR-GPC3 T細胞治療後，完全緩解長達7年的報道，引起了巨大轟動！
這位54歲的男性肝細胞癌患者，既往接受過手術治療，但效果不佳，術後3個月後癌症複發，在多次治療後，出現下腔靜脈癌栓、腹膜後淋巴結轉移等表現。此時對他而言，臨床已無更好的治療方案。抱著最後的希望，他參加了中國進行的CAR-GPC3 T細胞臨床試驗。這款CAR-T細胞針對的是肝細胞癌中名為「GPC3」的癌胚抗原，GPC3因其在70%~80%的肝細胞癌中高表達，而在正常組織中幾乎不表達，因而被認為是精準治療肝癌細胞的「黃金」靶標！
該患者在入組接受CAR-T細胞聯合局部治療2周後，達到了完全緩解（詳見下圖）。幸運的是，截至目前他已實現7年以上無瘤生存。值得一提的是，在此期間，該患者除口服抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物治療外，並未接受其他抗癌治療。
CAR-T 療法招募進行時：
目前有多款CAR-T臨床實驗正在進行中，主要針對以下癌種：
Claudin18.2：用於治療胃癌，胰腺癌等；
間皮素（mesothelin）：用於治療間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌；
CEA：用於治療肺癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌；
MUC-1：用於治療肝癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌;
GPC3：用於治療肝癌;
GUCY2C：用於治療結直腸癌；
PSMA：用於治療前列腺癌等；
EGFＲvII：用於治療神經膠質瘤、頭頸部腫瘤；
B7-H3：用於治療尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、髓母細胞瘤、特別難以治療的腦幹腫瘤（DIPG）。
上述癌種患者如果想檢測相關靶點或尋求CAR-T療法幫助，可提交資料至全球腫瘤醫生網醫學部進行初步評估。
國研CT041宣戰胰腺癌，腫瘤大幅縮小
▲截圖源自「BMC」網站
2023年11月，《血液學與腫瘤學雜誌》報道了一例轉移性胰腺癌患者，在接受國研CT041治療後，靶病灶和轉移灶明顯縮小的的案例。
該患者為58歲女性，既往接受標準治療失敗，腫瘤持續進展，已發生全身轉移。萬念俱灰下，她入組接受了CT041細胞回輸治療。這是一款針對CLDN18.2（即Claudin18.2，在胰腺癌中高表達）的新型CAR-T細胞產品，既往在治療消化系統惡性腫瘤中獲得了良好的緩解率。該患者在CT041治療後，幸運的達到部分緩解（PR），靶病灶顯著縮小30%以上，同時肺轉移也出現了大幅縮小（詳見下圖）！
圖 患者治療前後肺部影像學評估
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注;「★」表示「原發病變」。
CAR-T在其他實體瘤治療領域大放異彩
PART1
晚期鉑耐葯卵巢癌，PRGN-3005治療後疾病控制率高達85.7%
PRGN-3005是一種Ultra CAR-T細胞療法，用於治療晚期複發性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌等。
《臨床腫瘤學雜誌》發表了「PRGN-3005治療複發或難治性卵巢癌」的1/1b期臨床研究結果，在入組的25例可評估患者中，其中位年齡為64歲(38-76)，既往接受過8種治療方案的大量預處理。將這些患者分為三組，即環磷醯胺LD治療組（IVLD，n=7）、經腹膜內(IP)輸注組（C1，n=12）、經靜脈(IV)輸注組（C2，n=6）。
結果顯示，IVLD組患者首次再分期時的疾病控制率(DCR)高達85.7%，CA125平均降低了27.4%，靶腫瘤負荷降低57%(4/7)。在接受第二次PRGN-3005回輸治療後，1例患者的目標腫瘤負荷減少28%。且未發生與PRGN-3005相關的嚴重不良反應，如≥3級細胞因子釋放綜合征(CRS)、神經毒性、劑量限制性毒性等。
綜上，PRGN-3005 Ultra CAR-T細胞療法，在治療卵巢癌中獲得了較為理想的疾病控制率（DCR）率，且耐受性良好、總體腫瘤負荷減少。
PART2
結直腸癌：GCC19CART治療後，客觀緩解率達50%
GCC19CART是由上海斯丹賽生物公司研發的一款CAR-T細胞產品，已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）授予的快速通道資格，用於治療結直腸癌。
根據實體腫瘤療效評價標準，13例1級劑量組患者的客觀緩解率（ORR）達15.4%(2/13)，8例2級劑量組患者的ORR達50%(4/8)！
小編寄語
美國生物學家喬治•戴利曾說過：「如果說20世紀是藥物治療的時代，那麼21世紀就是細胞治療的時代」。隨著醫學技術的不斷發展，以過繼性免疫細胞治療、癌症疫苗等為代表的腫瘤免疫療法，也成了繼手術、放療、化療後的第四種腫瘤治療方法。
其中就不得不提到獲得突破性進展的CAR-T細胞療法，隨著多款產品相繼獲批上市，CAR-T進入井噴式的發展模式。目前國內共有24家企業布局CAR-T療法，包括馴鹿醫療、傳奇生物、復星凱特科濟生物、葯明巨諾、信達生物、西比曼生物等。研究人員也在不斷探索新的靶點、甚至開發雙靶點，以嘗試用於多款實體瘤的治療。全球腫瘤醫生網小編也希望在各國專家的共同努力下，CAR-T細胞可以早日突破價格和實體瘤的瓶頸，讓更多晚期癌症患者受益！
參考資料
[1]Bagley SJ,et al.Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13.
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z
[2]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102.
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9
[3]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/march/dual-target-cell-therapy-appears-to-shrink-brain-tumors
