「Nature子刊」浙江大學蔡志堅團隊發現腫瘤細胞外囊泡調節抗PD-L1治療耐藥性機制

2022年10月15日17:30:11 科學 1297

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作者：Jevin

導讀：PD-L1+腫瘤衍生的細胞外囊泡(TEVs)引起全身免疫抑制，並可能對抗PD-L1抗體(αPD-L1)封鎖產生耐藥性。然而，PD-L1+ TEVs是否以及如何介導αPD-L1治療耐葯尚不清楚。

2022年10月11日，浙江大學蔡志堅團隊在《Cellular & Molecular Immunology》在線發表了研究論文，該研究表明腫瘤細胞外囊泡通過誘騙抗PD-L1調節抗PD-L1治療耐藥性。研究發現PD-L1+ TEVs在很大程度上誘騙了αPD-L1, TEVs結合的αPD-L1被巨噬細胞更快地清除，導致對腫瘤PD-L1的封鎖不足和隨後的αPD-L1治療耐葯。通過Rab27a或Coro1a敲除抑制內源性TEVs產生逆轉αPD-L1治療耐藥性。

https://www.nature.com/articles/s41423-022-00926-6

研究背景

細胞外囊泡（EV）主要分為兩類：外泌體和外泌體。外泌體是通過質膜直接向外萌芽產生的囊泡。外泌體由內體途徑產生。EV含有來自其母細胞的大量蛋白質，核酸，脂質和代謝物，並且對於細胞之間的通信至關重要。據報道，PD-L1發生在腫瘤衍生的EV（TEV）上，TEV PD-L1在誘導免疫逃逸中起核心作用。黑色素瘤衍生的EV上的PD-L1抑制CD8 T細胞的活化並促進腫瘤生長。TEV PD-L1誘導全身性免疫抑制，似乎對αPD-L1治療耐葯。TEV PD-L1與免疫治療耐藥性有關。這些發現表明，TEV PD-L1可能是導致對αPD-L1治療產生耐藥性的原因。然而，由TEV PD-L1介導的特定抗性機制尚不清楚。兩種分泌的PD-L1剪接變體缺乏跨膜結構域，已被證明可作為αPD-L1的「誘餌」，從而導致αPD-L1治療耐藥性。同樣，除了通過在T細胞上結合PD-1轉導抑制性信號傳導外，TEV PD-L1是否也可能誘導αPD-L1，導致αPD-L1的消耗和隨後的治療耐藥性，目前也尚不清楚。

PD-1有兩種天然存在的配體，PD-L1和PD-L2，它們通過PD-1向T細胞提供抑制信號。αPD-1阻斷由PD-L1和PD-L2觸發的抑制信號，而αPD-L1僅中斷由PD-L1介導的免疫抑制。從理論上講，αPD-1的抗腫瘤作用有望優於αPD-L1。然而，仍然沒有原理證明研究比較αPD-1和αPD-L1對腫瘤治療的影響。此外，沒有指標可以預測患者是否會從αPD-1或αPD-L1療法中受益更多。循環TEV PD-L1隨著腫瘤進展而增加，其消耗大量的αPD-L1，但不消耗αPD-1。因此，TEV PD-L1可能削弱αPD-L1的治療效果，循環TEV PD-L1可能是預測αPD-1和αPD-L1治療結果的有用指標，這還有待探索。

研究過程

研究人員發現TEV可以通過PD-L1有效地誘導αPD-L1。TEV結合的αPD-L1更容易被巨噬細胞吞噬，然後被溶酶體更快地降解。通過這種方式，TEV消耗大量的αPD-L1，導致αPD-L1不足以阻斷腫瘤細胞上的PD-L1，從而介導αPD-L1治療耐藥性。

為了防止儘可能增加治療劑量的副作用，研究人員試圖在不改變總治療劑量的情況下制定更好的治療策略。他們發現，在相同的總治療劑量下，使用αPD-L1進行高劑量和低頻治療有效地克服了RAMP-C2腫瘤中的αPD-L1治療耐藥性。因此，他們認為，每次足夠劑量的αPD-L1治療可以更有效地誘導抗腫瘤免疫並建立抗腫瘤免疫記憶。抗腫瘤免疫記憶持久，可防止腫瘤複發。因此，即使總治療頻率降低，也能達到更好的抗腫瘤效果。他們在用高劑量和低頻αPD-L1處理的TRAMP-C2荷瘤小鼠中檢測到更多的記憶T細胞。因此，他們制定了一種有效的策略來克服αPD-L1治療耐藥性。

巨噬細胞是介導EV吞噬作用的主要效應細胞。研究人員發現，與遊離αPD-L1相比，巨噬細胞更快地清除了TEV結合的αPD-L1。PLX3397對巨噬細胞的耗竭導致αPD-L1與TEV解離，並增加了PD-L1對腫瘤細胞的阻斷，從而與αPD-L1協同作用，消除了αPD-L1的治療耐藥性。因此，與PLX3397聯合使用是克服由TEV介導的αPD-L1治療耐藥性的有希望的策略。PLX3397也改善了αPD-1的抗腫瘤作用，但與本研究顯示PLX3397促進CD8 T細胞浸潤腫瘤相反，研究人員提出PLX3397可能通過增加αPD-L1的利用率來增強αPD-L1的抗腫瘤作用。結果表明，αPD-L1的函數遠比當前模型複雜得多。然而，結果也揭示了αPD-1和αPD-L1不僅僅是彼此的替代品。

研究意義

臨床藥物pexidartinib介導的αPD-L1劑量增加或巨噬細胞減少均可消除αPD-L1治療耐葯。在αPD-L1治療總劑量相同的治療周期內，高劑量和低頻治療的抗腫瘤效果優於低劑量和高頻治療，誘導抗腫瘤免疫記憶更強，消除αPD-L1治療耐葯。值得注意的是，在人異種移植瘤人源免疫系統小鼠中，增加αPD-L1劑量和高、低頻治療均增強了αPD-L1的抗腫瘤作用。

此外，增加αPD-L1和αPD-1的劑量具有相似的抗腫瘤作用，但αPD-L1擴增的PD-1+ Treg細胞較少，而PD-1+ Treg細胞是腫瘤高度進展的原因。總之，該研究結果揭示了TEVs介導的αPD-L1特異性耐葯機制，從而為提高αPD-L1療效提供了有前景的策略。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41423-022-00926-6

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。