植物合成生物
人為設計或改造現有生命體的合成生物技術正不斷佔有傳統市場，具備多元的技術發展和產業落地方向。植物基於自身獨特的代謝網路及低成本、更安全、高產量等優勢，為合成生物學的改造和應用提供巨大潛力，隨著人們將微生物合成生物中發展成熟的設計原則、理念及元件的遷移應用，植物合成生物正在成為合成生物的下一篇章。
專利文獻是記載植物合成生物學技術發展的重要信息載體，相關檢索、統計、分析可用於揭示植物合成生物學發展的技術生命周期，剖析植物合成生物學領域的競爭格局，判斷植物合成生物學領域的未來發展空間。通過對國內外植物合成生物學專利的系統性檢索和分析，有助於梳理該領域的發展態勢，為植物合成生物學技術的開發與應用提供參考。
知耕從專利分析的角度出發，圍繞植物合成生物領域的元件開發、工具設計、植物生物反應器、基因編輯、遺傳體系等重要技術和應用，從全球專利整體態勢與不同行業機構兩大層面分別展開分析，以期為國內植物合成生物初創提供參考與啟發。
植物合成生物技術處於快速發展階段
上世紀1989年，美國斯克里普斯研究所在《Nature》雜誌上發表了第一篇使用煙草植物產生功能性重組抗體的文章，分子農業（Molecular farming）自此開啟了第一波浪潮，並拉開長達30年的植物合成生物學的發展大幕。
從多年間的專利布局整體態勢（圖1）和技術生命周期（圖2）可以發現，植物合成生物學的發展大體經歷了3個階段。第一階段（1990-1998年）：萌芽階段，由於技術市場還不明確，專利申請人數量極少，專利申請和授權量均低於100件/年，且大多數是原理性的基礎專利；第二階段（1999-2012年）：緩慢發展階段，專利申請和授權量穩定在100-500件/年，該階段專利申請和授權量、專利申請人數量均有明顯增加；第三階段（2013年-至今）：快速發展階段，隨著技術的不斷突破，市場逐步擴大，專利申請人數量和專利申請量均呈現明顯的增長趨勢，然而專利授權量相對穩定，專利授權率呈現明顯的下降趨勢，開始邁進技術成熟期。
圖1 1990-2021年專利申請和授權趨勢
圖2 1990-2021年專利生命周期
中美兩國領跑植物合成生物領域
中美兩國是世界重要技術來源地區和技術應用市場
根據專利申請人所在地區（圖3）和專利公開地區（圖4）分析，中美兩國是世界重要技術來源地區和技術應用市場。就專利申請量而言，美國居於世界首位，約佔全球專利申請總量的38.34%，中國居於第二位，約佔全球25.00%。英國、日本、澳大利亞、德國和韓國分別居於第三至第七位，專利申請量均超過100件。就專利公開量而言，中國居於世界首位，佔全球的30.81%，是世界最重要的技術應用市場，美國專利公開量約佔9.67%，居於世界第二。澳大利亞、加拿大和日本分別居於世界第三至第五位。
圖3 技術來源國TOP10
圖4 技術應用TOP10國家
通過對中、美、歐、日、韓五大局的專利流向（圖5）分析，展現了植物合成生物這一技術在五大局的技術發源情況和市場布局情況。知耕發現，中美兩國進行了較為廣泛的專利布局，其中美國機構進行了最為國際化的布局，除美國本土以外，主要布局於在中國，同時在歐洲、日本、韓國地區也有適量布局；而中國機構的專利布局主要集中在國內，國際化布局相對欠缺，這可能會對未來產品出口產生不利影響。
圖5 專利技術五局流向圖
中美機構獨佔全球專利申請量前十
專利被引用量反映了領域內研究人員對該專利的參考頻次，是衡量專利質量的重要指標。根據植物合成生物學領域專利的被引專利數量（圖6）分析發現，被引用量超過50的專利314件，約佔全體專利（18466件）的1.70%。本研究將被引用量大於50次專利定義為該領域的核心專利，並對核心專利主要申請機構進行深入分析。
圖6 專利數量與被引用量
根據植物合成生物學整體專利申請主要機構（表1）分析發現，美國陶氏益農公司是專利申請量最多的機構。全球專利申請量前十的機構中，八家位於美國，中國機構僅兩家，中國科學院遺傳與發育生物學研究所和青島清原化合物有限公司，分別位於第八和第十位。然而，核心專利申請機構（表2）的前十位均為美國機構，其中哈佛大學校長及研究員協會掌握36件核心專利，位於全球首位。可見中國機構申請的專利被引用頻次較低，專利質量和技術影響力有待提高。
表1 整體技術申請TOP10機構表
表2 核心技術申請TOP10機構表
各項使能技術突破推動領域發展
植物合成生物學的核心思想是基於標準化的生物元件進行工程化改造以獲得新型生物功能，可見元件的定量和標準化、計算工具的開發運用、精確便捷的基因編輯工具、高效穩定的轉化方法以及植物底盤的多樣性挖掘是充分實現植物設計重構的基礎。
針對上述五類植物合成生物學技術，知耕對其進行了近20年的技術專利申請趨勢分析（圖7），總體而言，元件開發領域、基因編輯領域專利申請數量最多，分別佔據整個植物合成生物領域專利申請的30.20%和24.63%份額，遺傳體系（0.54%）和工具設計（0.36%）領域專利申請量較少，底盤細胞/植物生物反應器領域（0.08%）最少。就發展趨勢而言，元件開發領域專利申請相對穩定，2001-2005年、2006-2010年、2011-2015年均大幅超過其他子領域；基因編輯領域專利申請數量呈現持續增長趨勢，2016-2020年超過元件開發領域，佔據植物合成生物學約39.06%的專利量；遺傳體系和工具設計領域專利申請量較為穩定，底盤細胞/植物生物反應器領域尚處於萌芽階段。
可見元件開發與基因編輯技術是推動植物合成生物學領域不斷發展成熟的最關鍵使能技術，其中基因編輯技術仍處在加速發展階段，而最能凸顯該領域獨特性的植物底盤細胞相關的技術發展有望會成為下一個行業突破點。
圖7 2001-2020年五大子領域技術專利申請趨勢
最後，根據2001-2020年植物合成生物學五大子領域中國公開專利與國外在華專利（圖8）分析發現，國外專利申請在中國佔據相對優勢地位。底盤細胞子領域技術在華專利均為國外機構申請，此外，在工具設計、遺傳體系和元件開發領域國外機構的專利申請量佔據高達53.19%、49.09%和41.57%的份額。國內機構僅在基因編輯領域展現較強的技術壁壘，佔據超80%的份額。可見國內在不同子領域技術層面仍舊存在卡脖子問題，技術攻關任重道遠！
圖8 2001-2020年五大子領域中國公開專利與國外在華專利對比分析
總結與展望
自2013年起，全球植物合成生物學技術的專利布局進入快速發展期，專利申請熱度高、創新難度大。中美兩國作為世界最重要的技術來源地區和技術應用市場，領跑整個植物合成生物領域。
技術層面上，元件開發與基因編輯是推動植物合成生物學領域不斷發展成熟的關鍵使能技術，且基因編輯技術仍處在加速發展階段，此外，植物底盤細胞的相關技術開發有待大力加強，充分發揮植物底盤的獨特性有望成為下一個行業突破點。
此外，對於國內植物合成領域從業者而言，知耕建議，一要持續重視技術源頭創新，通過五大子領域國外在華專利分析可見，國外專利申請在中國始終佔據相對優勢地位，為打破國外專利壁壘，國內技術攻關之路任重道遠；二要更加重視核心專利的申請，目前全球核心專利申請機構排名的前十位均為美國機構，而國內機構申請的專利被引用頻次較低，專利質量和技術影響力均有待提高；三要加強重視自身專利保護的國際化布局，儘管中美均是世界重要的技術來源地區和技術應用市場，但美國的專利申請除本土外，在中、歐、日、韓都有廣泛布局；而中國專利則主要集中在國內，其國際化布局非常稀缺，未來亟需多多加強，助力國內植物合成生物學技術商業化走向全球！
