比量子化學方法快六個數量級，一種基於絕熱狀態人工神經網路方法

2022年07月04日19:38:09 科學 1708

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光誘導化學過程在自然界中無處不在，並具有廣泛的技術應用。例如，光異構化可以使具有光可切換支架的藥物被光激活。原則上，具有所需光物理特性（如高異構化量子產率）的光開關，可以通過反應模擬的虛擬篩選來識別。

然而在實踐中，這些模擬很少用於篩選，因為它們需要數百條軌跡和昂貴的量子化學方法來解釋非絕熱激發態效應。

在這裡，哈佛大學與麻省理工學院的研究人員，開發了一種基於絕熱狀態的絕熱人工神經網路（DANN），用於加速對偶氮苯衍生物及此類分子的模擬。該網路比用於訓練的量子化學方法快六個數量級。DANN 可轉移到訓練集之外的偶氮苯分子，預測與實驗相關的未見物種的量子產率。

研究人員使用該模型虛擬篩選 3100 個假設分子，並識別具有高預測量子產率的「新物種」。使用高精度非絕熱動力學確認模型預測。其結果為快速準確地虛擬篩選光活性化合物鋪平了道路。

該研究以「Excited state non-adiabatic dynamics of large photoswitchable molecules using a chemically transferable machine learning potential」為題，於 2022 年 6 月 15 日發布在《Nature Communications》。

光是操縱分子系統的強大工具。它可以以高空間、光譜和時間精度進行控制，以促進各種過程，包括能量轉移、分子間反應和光異構化。這些過程用於合成、能量存儲、顯示技術、生物成像、診斷和醫學等多種領域。

例如，光活性藥物是可光切換的化合物，其生物活性可以通過光誘導異構化來切換。對生物活性的精確時空控制允許以高劑量遞送光活性藥物，同時具有最小的脫靶活性和副作用。這種療法是治療癌症、神經退行性疾病、細菌感染、糖尿病和失明的有希望的途徑。

理論在解釋和預測光化學方面起著關鍵作用，因為從熱激活基態過程中學到的經驗啟發式，通常不適用於激發態。基於量子力學的計算機模擬，可以在預測實驗觀測值方面達到令人印象深刻的準確性。這些包括光可切換化合物的異構化效率和吸收光譜，這是設計光活性藥物的關鍵。

然而，光化學中的從頭算方法受到其計算成本的嚴重限制。為了收集一個分子的有意義的統計數據，需要進行數百次重複模擬，每個模擬都涉及以亞飛秒時間步長串聯執行的數千次電子結構計算。單獨的量子化學計算要求特別高，需要激發態梯度和多參考效應的一些處理。在某些情況下，每個時間步都需要基態梯度和激發態梯度。使用從頭算方法計算數十或數百個分子的光化學性質是不切實際的，並且光動力學模擬尚未用於大規模虛擬篩選。

其中最準確和最昂貴的電子結構方法是多參考擾動技術，但它們的成本和手動主動空間選擇的要求限制了它們在虛擬篩選中的使用。

多年來，光化學界為了克服這兩個障礙，已經開發了一些令人振奮的方法。例如，縮減縮放技術和圖形處理單元可以顯著加速多參考計算。密度矩陣重整化組（DMRG）和多參考密度泛函理論（DFT）方法擴大了可以高精度處理的系統的規模。DMRG 還被用於自動選擇多參考方法的活動空間。以及不太準確，但更實惠的黑盒方法，包括自旋翻轉時間相關 DFT (SF-TDDFT) 和孔洞 Tamm-Dancoff DFT 等。

儘管有這些發展，非絕熱模擬的成本仍然很高。即使是相對實惠的 SF-TDDFT，對於虛擬篩選來說也是非常昂貴的。半經驗方法是目前唯一可負擔的大規模篩查方法。它們在許多系統中提供了定性正確的結果，但最終受限於它們的近似值，平均能量誤差為 15 kcal/mol。

另一種方法是使用數據驅動模型代替量子化學（QC）計算。在量子化學數據上訓練的機器學習（ML）模型現在可以以亞化學精度常規預測基態能量和力，並且只需幾毫秒即可做出預測。這些模型已成功用於各種基態模擬。它們還被用於加速許多模型系統中的非絕熱模擬。

然而，激發態 ML 尚未為數百個實際大小的分子提供負擔得起的光動力學，這是光藥理學預測模擬的最終目標。此外，尚未開發出可轉移到不同化合物的激發態原子間勢。因此，他們需要對每個「新物種」進行數千次 QC 計算來作為訓練數據。

在這裡，哈佛與麻省理工的研究人員，在使用 ML 進行負擔得起的大規模光化學模擬和虛擬篩選方面取得了重大進展。為了開發可轉移的潛力，他們專註於來自同一化學家族的分子，研究偶氮苯的衍生物，一種原型光開關。

圖示：偶氮苯衍生物中勢能表面的描述。（來源：論文）

這裡研究的衍生物包含多達 100 個原子，使其成為迄今為止符合激發態 ML 勢的最大系統。結合等變神經網路和基於物理的絕熱模型，以及化學空間組合探索產生的數據，以及通過主動學習進行的配置採樣，他們生成了一個模型 DANN，該模型可轉移應用到大型的、看不見的偶氮苯衍生物。

圖示：神經網路架構和主動學習循環。（來源：論文）

這產生了超過六個數量級的計算節省。未知物種的預測異構化量子產率與實驗值相關。該模型用於預測 3100 多種假設物種的量子產率，揭示了具有高順式-反式和反式-順式量子產率的稀有分子。

圖示：DANN-NAMD 的速度和準確性。（來源：論文）

DANN 模型顯示了偶氮苯衍生物之間的高精度和可轉移性。一個限制是，看不見的物種包含在一定程度上存在於訓練集中的功能組。對於更高代表性的功能組，模型性能通常更高，儘管一些組的代表性很高但難以擬合，而另一些組的代表性較弱且擬合良好。

此外，如果沒有額外的訓練數據，該模型不能應用於其他化學家族。比如，它大大高估了許多反式衍生物的激發態壽命。

另一方面，半經驗方法在各種化學物質中提供了定性正確的預測，但無法與 DANN 的域內準確性相匹配，並且無法通過更多參考數據進行改進。如在 OrbNet 模型中所做的那樣，從半經驗計算中添加特徵可能在未來證明是有用的。考慮到非局部效應和自旋態的最新發展提高了神經網路的可轉移性，也可能對激發態有益。該模型可以通過高精度多參考計算、溶劑效應和包含明亮的 S2 狀態來進一步改進。

特別是自旋完全方法的使用至關重要，因為自旋污染阻礙了對基礎化合物模型的微調。它也可能總體上影響了 DANN 模型的準確性。因此，自旋完成、負擔得起的替代品特別令人感興趣。主動學習可以通過具有對抗性不確定性攻擊的可微採樣來加速，這將改善激發態的壽命。遷移學習也可用於提高特定分子的性能。只需要少量的從頭計算來微調單個物種的模型。

Diabatization 也可能被證明對反應性基態有用。反應勢壘通常可以理解為從一種絕熱狀態到另一種絕熱狀態的轉變。非絕熱基礎可以使反應表面更容易適應神經網路。