說到夏季最令人生厭的動物
不少人的答案一定是蚊子
除了難以忍受的瘙癢和腫包
蚊子給人們帶來的
還有多種可怕的蚊媒傳染病
在茫茫人海中
什麼樣的人最吸引蚊子？
在一項剛剛發表在
《細胞》(Cell)的研究中
清華大學醫學院程功教授團隊
如此揭示了蚊媒病毒的狡猾之處
2018年，世界衛生組織公布的8種急需關注的傳染病中，囊括了兩種烈性蚊媒病毒性傳染病（寨卡熱和裂谷熱）。蚊媒病毒性傳染病，如登革熱、寨卡熱、基孔肯亞熱、裂谷熱和西尼羅腦炎等，對全球公共衛生安全帶來嚴峻挑戰。
以登革病毒為例，據世界衛生組織估計每年約有3.9億人被登革病毒感染或重複感染，並導致50萬~100萬人入院治療。由於蚊媒病毒複雜的致病機制，目前多數烈性蚊媒病毒仍缺乏有效的疫苗和針對性治療藥物。因此，科學界亟需對蚊媒病毒傳播機制進行更深入的研究，為蚊媒病毒傳播的防控提供新的思路。
可能大家都好奇過這樣的問題：為什麼一些人會更招蚊子叮咬？是更高的體溫？更多的二氧化碳釋放？還是更多的汗味？該研究發現，人體氣味是調控蚊蟲行為的關鍵因素。
01 為什麼你在蚊子眼中更美味？
在茫茫人海中，蚊子並不是隨機叮咬宿主，它們似乎總是能夠精準地定位那些感染蚊媒病毒的宿主。那麼，蚊子是怎麼盯上病毒感染者的？為什麼這些人在蚊子看來更加「美味」？
清華大學醫學院程功教授團隊揭示：病毒通過改變人體的皮膚微生物，重塑感染者的氣味，影響蚊子的嗅覺感知。這項發現也為阻斷蚊媒病毒在自然界中的快速傳播流行提供了全新策略。
在這項研究中，程功教授團隊先是設立了三籠嗅覺測定裝置，將小鼠作為感染宿主，酷愛人血的埃及伊蚊作為感染媒介，以對照實驗。結果發現，蚊媒病毒感染小鼠可大量釋放一種揮發性小分子——苯乙酮（Acetophenone），可有效激活蚊子的嗅覺神經系統，以影響蚊蟲的嗅覺感知。
三籠嗅覺測定裝置
隨後，研究人員進一步收集了登革熱患者及健康志願者的氣味，發現登革熱患者的氣味對埃及伊蚊表現出更強的吸引力。有趣的是，在登革熱患者的氣味中，苯乙酮含量也顯著高於健康志願者。當研究人員將不同濃度的苯乙酮塗抹於人體手臂進行蚊子的行為學驗證，結果顯示，苯乙酮濃度更高的手臂更容易吸引蚊子。以上研究結果說明，登革熱患者由於釋放大量苯乙酮改變自身氣味，大幅提高了對蚊子的吸引力，吸引蚊子叮咬，加速病毒傳播。
02 吸引蚊蟲的「香味」如何產生？
問題來了，這些病毒是怎樣操縱宿主產生更多苯乙酮的？
研究人員發現，人體或動物釋放的苯乙酮主要來源於體表的皮膚共生微生物，登革、寨卡病毒的感染就可導致宿主皮膚表面細菌的丰度明顯上升，而這種細菌具有代謝產生大量苯乙酮的能力。
至此，研究人員揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊子叮咬的原因：病毒感染提高了人體皮膚中特定細菌的比例，顯著提高了感染者的苯乙酮釋放能力，從而明顯提高了感染宿主對蚊子的吸引力。
研究團隊正在通過嗅覺測定裝置評估蚊子的行為。從左至右依次為論文共同第一作者張虹博士、朱毅斌助理研究員以及通訊作者程功教授。（圖片來源：Xuan Guo）
隨後，為了鎖定參與這一過程的關鍵基因，研究者還對病毒感染小鼠及非感染小鼠的皮膚組織進行了RNA-Seq測序分析。發現登革病毒和寨卡病毒感染可通過抑制宿主皮膚中特定免疫因子的表達，使得原本被抑制的皮膚芽孢桿菌過量增殖，導致感染宿主的苯乙酮釋放量升高。
在最新研究中，研究團隊向登革病毒及寨卡病毒感染小鼠飼餵一種維生素A衍生物——異維甲酸（isotretinoin）。這是一種臨床廣泛使用的皮膚病藥物，在小鼠服用後，有效地抑制感染宿主皮膚中芽孢桿菌的增殖，從而限制住了特殊人體氣味的釋放。因此，在感染宿主口服異維甲酸後，蚊子無法通過宿主的氣味來定位並感染宿主，從而阻斷了病毒的傳播循環。
通過補充維生素A類藥物，能夠重塑感染個體皮膚微生物的苯乙酮釋放，降低蚊媒病毒傳播循環效率。（圖片來源：研究團隊供圖）
03 怎麼擺脫「來咬我」的標籤？
根據以上發現，研究者提出了一種新的蚊媒病毒防治思路：可以通過調控人體氣味，阻斷蚊媒病毒的快速傳播。在蚊媒病毒傳染病流行的疫區對感染者廣泛補充維生素A或相關藥物，有望成為避免蚊媒病毒性傳染病大規模流行的全新策略。
程功教授表示：「目前，我們在馬來西亞已經完成了感染者和非感染者皮膚微生物變化的研究。下個月，即將進行異維甲酸的臨床試驗，順利的話，未來有可能推廣應用。」程功介紹，異維甲酸早已是批准的藥物，本項研究相當於為其增加一個適應症。
「多年來，當一個地區出現蚊媒病毒感染，我們大多限於公共衛生學的描述，比如統計感染率、人數等等。而解決辦法是『滅了它』，人們研究出了各式各樣的殺蟲劑，可殺蟲劑的大規模使用並沒有減少蚊媒病毒，它反而愈演愈烈，近40年來登革熱發病率上漲了30倍。」程功說，「所以我們需要真正去理解，蚊媒病毒在自然界中傳播循環的基本原理是什麼？它為什麼會傳播？為什麼能快速傳播？這是最基礎、最樸素的科學問題，其中卻包含著人、蚊、病毒間複雜的互相作用，有著許多待解答的奧秘。」
正是這些複雜的作用與奧秘，讓程功十分著迷，也讓他有了不追逐熱點、堅持自我的定力。目前，研究人員已經啟動了其他蚊媒病毒感染宿主對蚊子行為影響的研究。相信這些研究將為遏制更多蚊媒疾病的傳播，提供全新的有力武器。
參考資料：[1] Hong Zhang et al., A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness. Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.016
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來源｜醫學院 學術經緯 中國科學報
圖片 | 程功教授研究團隊
資料整理 | 江盛盈
編輯 | 安妮 江盛盈
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