QICC2021丨肺高血壓的診治現狀與評價

2021年09月30日19:49:07 科學 1444

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編者按

近年來肺高血壓領域進展迅速。首先，新發現了多個與肺動脈高壓(PAH)明確相關的基因。其次，靶向治療藥物陸續上市。再次，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTPEH)治療進展取得了重大突破。此外，危險分層理念的提出、初始聯合治療策略得到公認，均給肺高血壓的診治注入了新的生機。在第十五屆錢江國際心血管病會議（QICC 2021）上，來自陸軍軍醫大學第二附屬醫院的黃嵐教授就肺高血壓的診治現狀與評價做了專題解析。

最新研究啟示

最新研究提示，肺高血壓可能是由癌細胞引發的免疫和炎症過程，而靶向藥物酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)的使用可能會增大亞臨床肺高血壓的發生風險，且患者年齡越大、用藥時間越長，上述風險增加越顯著。因此，在腫瘤治療過程中，尤其是靶向藥物治療期間，要警惕肺高血壓的發生。

相關數據顯示，大劑量達沙替尼服用者中，肺高血壓的發生率高達0.45%。雖然停葯後肺高血壓可部分甚至完全逆轉，但仍有超過三分之一的患者會存在持續性肺高血壓。另有研究表明，TGF-β信號通路的激活可導致PAH的發生，有望成為肺高血壓治療的新靶標。

概念解析

肺高血壓與肺動脈高壓並不是一個概念。肺高血壓是一個血流動力學概念，是指右心導管測量的肺動脈平均壓（mPAP）≥25 mm Hg。PAH則是一類以肺血管阻力進行性升高為主要特點的惡性肺血管疾病，可導致右心衰甚至死亡；診斷標準為海平面狀態，靜息時右心導管檢查肺動脈平均壓≥25 mm Hg，同時肺毛細血管楔壓（PAWP）≤15 mm Hg，肺血管阻力>3 WU。需要注意的是，為將防治戰線前移，肺高血壓mPAP診斷標準有降低至20 mm Hg的趨勢。

肺高血壓病因複雜多樣，血流動力學分類見圖1。其中，以毛細血管後性肺高血壓（左心疾病所致肺高血壓）最為常見。臨床分類共計有五大類（圖2），分別是PAH、左心疾病所致肺高血壓、呼吸系統疾病和/或缺氧所致肺高血壓、肺動脈阻塞性疾病所致肺高血壓及未知因素所致肺高血壓。其中，PAH又可進一步分為特發性PAH、急性肺血管擴張試驗陽性PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物相關性PAH、相關因素（結締組織病、HIV感染、門脈高壓、先天性疾病、血吸蟲病）所致PAH、肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤、新生兒持續性肺高血壓。未來，隨著認識的不斷深入，肺高血壓分類有望更加細化。

圖1 肺高血壓血流動力學分類

圖2 肺高血壓臨床分類

各類肺高血壓診治注意事項

急性肺血管擴張試驗陽性PAH患者對大劑量鈣通道阻滯劑敏感，預後良好，且有特異性治療方案。

肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤相關PAH主要與EIF2AK4雙等位基因突變有關，且合併肺靜脈和肺毛細血管受累徵象。需注意的是這類PAH靶向治療後可能會發生肺水腫。

流行病學數據概覽

西方國家流行病學研究顯示，普通人群中肺高血壓的患病率約為1%，65歲以上人群中高達10%，以左心疾病、呼吸系統疾病和/或缺氧所致肺高血壓最常見。PAH的普通人群中發病率及患病率分別為5~10/百萬人年和15~60/百萬，約半數為特發性PAH和遺傳性PAH或藥物相關PAH。相關因素PAH以結締組織病最為常見，其中系統性硬化症約佔三分之二。需要注意的是，近年來特發性PAH平均診斷年齡有增大趨勢，但原因不明。

我國目前尚缺乏普通人群肺高血壓及PAH的流行病學數據。總的來說，我國最常見的PAH病因為先天性心臟病，其次為特發性PAH和結締組織病相關PAH。其中，結締組織病相關PAH中最常見的為系統性紅斑狼瘡和乾燥綜合征。特發性PAH則以中青年女性為主，老年患者相對少見。

可喜的是，肺高血壓患者的5年生存率較高，超過50%。

PAH發病機制、遺傳學及病理學

PAH的發生髮展與肺血管重構及多種血管活性分子及離子通道所參與的張力性改變密切相關。遺傳學研究現已發現九個致病基因（BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR18、TBX4、CAV1和KCNK3），可解釋50%~80%的遺傳性PAH和20%~50%的特發性PAH的病因。其中，BMP9是最新發現的PAH致病基因，可使PAH發病風險上升22倍，可解釋6.7%的中國特發性PAH患者的遺傳病因，是僅次於BMPR2的特發性PAH致病基因。

PAH主要累及直徑<500 μm的肺小動脈，病理改變包括肺動脈中膜肥厚、內膜增殖和纖維化、外膜增厚纖維化等，嚴重病變包括叢樣病變、擴張型病變等複合病變。需注意的是，所有類型肺高血壓除肺動脈重構外，肺靜脈甚至肺毛細血管也可發生重構或增殖性改變。

肺高血壓診斷要點及注意事項

首先要加強肺高血壓診斷意識，對疑診患者應詳細詢問相關癥狀及誘發因素，收集既往病史、家族史、生育史、減肥藥或毒物接觸史及高原居住史等，並完善體格檢查。其次，對於臨床疑診肺高血壓患者，應完善實驗室檢查（血常規、電解質、轉氨酶、膽紅素、肌酐、尿酸、D-D二聚體、BNP或NT-proBNP、甲狀腺功能及動脈血氣分析等），綜合評估病情。此外，對於臨床疑診肺高血壓的患者，還應常規進行心電圖、胸部X線平片、超聲心動圖、呼吸功能、CT肺動脈造影、肺通氣灌注顯像、心肺運動試驗等檢查，儘早完善右心導管檢查，進行準確診斷分類。

BNP、NT-proBNP

可反映病情嚴重程度、療效並估計預後，在PAH篩查與診斷中發揮著重要作用。因此，PAH患者應常規檢查BNP及 NT-proBNP，並在治療過程中盡量使其處於正常或接近正常範圍。

超聲心動圖

除能判斷肺高血壓外，還有助於發現心內結構、功能異常或血管畸形，並進行右心功能評估。需強調的是三尖瓣反流速度對於判斷肺高血壓可能性具有重要價值（圖3）

圖3 三尖瓣反流速度對肺高血壓的診斷價值

右心導管檢查

不僅是確診PAH的金標準，也是指導制定科學治療方案必不可少的手段。臨床實踐應用時要避免一些常見錯誤（未測定心排出量、PAWP、氧飽和度；測定心室平均壓而非心室舒張末壓），注意穿刺路徑、導絲等的選擇（使用Swan-Ganz導管避免股靜脈入路），以提高操作成功率。

超聲心動圖是疑診肺高血壓時的一線無創診斷方法。對於無法解釋的肺高血壓需排除CTEPH時，建議行肺灌注或肺通氣灌注顯像檢查。疑診CTEPH時還應建議行CT肺動脈造影檢查。特彆強調的是，所有肺高血壓患者均應行血常規、血生化、自身免疫抗體、HIV抗體、甲狀腺功能檢查。

此外，對於肺高血壓患者還應做好心功能分級及運動功能評價。採用WHO心功能分級、6分鐘步行距離、NT-proBNP、右房壓、心臟指數、混合靜脈血氧飽和度六大指標進行危險分層，有助於讓治療更加有的放矢。

肺高血壓的隨訪

指南推薦，隨訪期間要採用心功能、運動耐量、血清生化標誌物、超聲心動圖及血流動力學指標等對PAH患者病情嚴重程度進行評估。若患者病情穩定，可每3~6個月隨訪一次。此外，隨訪期間推薦給予充分靶向藥物治療使病情達到或維持低危狀態。若患者經靶向藥物治療，病情仍進展或維持中危狀態，則應考慮靶向藥物治療不充分。

PAH治療

一般性治療及支持性治療推薦如圖4所示。就藥物治療而言，主要藥物包括鈣通道阻滯劑和靶向藥物。特發性PAH、遺傳性PAH及藥物相關PAH患者若急性肺血管擴張試驗陽性，可採用大劑量鈣通道阻滯劑治療。治療後應密切隨訪，於治療3~4個月後全面再評價。就靶向藥物治療而言，目前起始聯合治療是重要的趨勢和策略，序貫聯合治療方案則應根據患者具體情況進行選擇。