強效新輔，精準破局 | CheckMate-816 研究引領肺癌免疫新輔助治療新紀元

在可手術非小細胞肺癌（nsclc）的治療中，傳統的「手術 + 新輔助/輔助化療」模式雖為患者帶來一定獲益，但其 5 年總生存（os）率提升幅度有限，僅約 5%，療效改善已觸及瓶頸^[1]。如何進一步降低術後複發風險，推動腫瘤從「可切除」邁向「可治癒」，成為全球肺癌學界共同面臨的挑戰。

隨著免疫治療的發展，以納武利尤單抗為代表的 pd-1 抑製劑在圍術期的成功實踐，通過術前激活免疫系統與術後持續鞏固的整合治療策略，為患者構建一道長期的免疫保護屏障，正在深刻重塑早中期肺癌的治療格局。為深入探討該領域的革命性進展，浙江省腫瘤醫院特別主辦「巔峰對話：領航肺癌科研與臨床新視野」中美學術交流會，特邀美國西奈山醫院胸部腫瘤中心主任 fred r. hirsch 教授進行專題演講，浙江省腫瘤醫院學術副院長鬍海教授出席會議並致辭，胸外科副主任曾劍教授擔任會議主持。會議還匯聚了包括肺外科副主任駱濤波教授、胸部腫瘤內科範雲教授、胸部放療科季永領教授、病理科蘇丹教授等多學科專家，以及黨政辦楊凝副主任、科研部婁懿副主任、臨床研究部金瑩副主任等研究與管理團隊，旨在融匯國際前沿視角與本土實踐經驗，共同推動肺癌診療水平的提升。

圖 1 中美學術交流會大合照

checkmate-816 是一項具有里程碑意義的全球多中心、隨機、iii 期臨床研究，納入 ib ~ iiia 期（ajcc 第 7 版）可切除 nsclc 患者（n = 358）。研究比較了納武利尤單抗聯合含鉑化療（n = 179）與單純化療（n = 179）的術前 3 周期新輔助治療效果。研究的主要終點為病理完全緩解（pcr）和無事件生存期（efs），關鍵次要終點為 os 等。不同於部分既往研究路徑，checkmate-816 未強制術後繼續免疫治療，而是以短程術前免疫聯合化療實現長期生存改善，提示免疫應答的早期啟動足以深度重塑腫瘤微環境，從而改變疾病進程。

該研究的 5 年 os 最終分析數據，先後在 2025 年美國臨床腫瘤學會（asco）年會正式發布並榮登醫學頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》（nejm）^[2,3]。結果顯示，納武利尤單抗聯合化療組展現出具有統計學意義和臨床意義的生存優勢：中位os 尚未達到，風險比（hr）為 0.72，5 年 os 率高達 65%，較單純化療組提升 10%（圖 2）。這使其成為全球首個且目前唯一在可切除實體瘤新輔助免疫聯合化療中，證實具有顯著 os 獲益的 iii 期研究，標誌著「 3 周期極簡治療」模式成功撬動了「 5 年長生存」的劃時代突破。

圖 2 checkmate-816 研究 os 數據更新結果

在關鍵療效指標上，該方案同樣表現出色：在 efs 方面，聯合組將中位 efs 延長至 59.6 個月，疾病進展、複發或死亡風險降低 32%，5 年 efs 率達到 49%，意味著近半數患者可通過短程治療獲得長期無病生存，向「臨床治癒」邁進。在 pcr 方面，聯合組的 pcr 率高達 24%，而化療組僅為 2.2%；更為重要的是，達到 pcr 的患者 5 年 os 率高達 95%，死亡風險較未達 pcr 患者降低近 90%（hr = 0.11）（圖 3），進一步印證了 pcr 可作為長生存獲益的「風向標」。

圖 3 基於 pcr 狀態的 os 探索分析

此外，2025 年世界肺癌大會（wclc）公布的手術亞組分析進一步夯實了該方案的普適性^[4]。研究顯示，在微創手術亞組中，聯合組與化療組相比，5 年 os 率為 89% vs 68%；在開胸或中轉開胸手術亞組中，為 73% vs 60%；在肺葉切除亞組中，為 74% vs 67%；在全肺切除亞組中，獲益尤為顯著，達到 80% vs 53%。因此，無論後續接受何種手術方式（微創或開胸）或切除範圍（肺葉或全肺），納武利尤單抗聯合化療組均顯示出優於單純化療的長期 os 獲益，尤其在實現 r0 切除的患者中獲益更明顯，5 年 os 率為 75% vs 62%（hr = 0.65）。患者報告結局（pros）顯示，聯合方案並未增加治療相關的癥狀負擔，在不同手術亞組中均能維持良好的生活質量。

在追求卓越療效的同時，治療安全性至關重要。checkmate-816 研究數據^[2]顯示，納武利尤單抗聯合化療的治療相關不良事件（traes）大多為 1 ~ 2 級，3 ~ 4 級 traes 發生率與單純化療組相當（36% vs 38%）。因 traes 導致停葯的比例較低（10%），總體安全性特徵與既往已知情況一致，未發現新的安全信號，表明該方案在臨床實踐中可控可管理，為患者長期治療和生存質量提供了保障。

在 checkmate-816 研究確立「單純新輔助」免疫治療標準後，iii 期 checkmate-77t 研究探索了「新輔助+輔助」的圍術期全程管理模式，為臨床提供了另一重要策略。該研究同樣顯示出 efs 的顯著改善，並已觀察到 os 的改善趨勢^[5]。探索性分析表明，無論患者 kras、stk11 或 keap1 突變狀態如何，均能從治療中獲益，且實現 ctdna 清除的患者 efs 獲益更為顯著。這一發現亦進一步印證了 checkmate-816 研究「極簡」高效治療模式的可行性：僅 3 周期的新輔助治療，就足以在早期高效誘導深度緩解（如 pcr 和ctdna 清除），從而為長期生存獲益奠定堅實基礎。

在會議交流中，hirsch 教授指出，checkmate-816 研究的長期結果已充分證實，達到 pcr 的患者有望實現更優的長期生存獲益。他強調，pcr 已逐漸被學界視為反映長期生存獲益的關鍵替代終點。目前，國際肺癌研究協會（iaslc）與美國食品藥品監督管理局（fda）正在基於多項新輔助研究數據進行盲法分析，系統驗證將 pcr 作為新葯註冊評價指標的可行性。這一趨勢預示著，未來新輔助免疫療法的療效評估將更加高效，而 checkmate-816 研究的成功為這一方向提供了關鍵證據。

與會中國專家補充道，在我國的真實世界實踐中，採用與 iaslc 一致的病理評估標準後，患者的 pcr 率整體略高於國際研究結果，提示新輔助免疫聯合化療在中國人群中具備良好的可行性與療效潛力。同時，pcr 評估的標準化是確保數據可比性與臨床推廣的基礎，中國病理專家正持續推進該方面的規範統一。

此外，hirsch 教授指出，checkmate-77t 研究證實了 ctdna 的動態變化與療效高度相關，但是當前大多數臨床研究仍停留在 ctdna 的動態監測層面，缺乏基於 ctdna 結果主動調整治療策略的前瞻性設計。他認為，未來研究應探索在 ctdna 上升時採取干預措施，與繼續原方案的患者進行對照，以驗證動態生物標誌物指導治療的臨床價值，這是實現「精準免疫治療」的關鍵方向。

中國專家對此表示，我國多個中心已逐步將 ctdna 動態監測納入圍術期管理流程，尤其是在輔助治療階段的決策參考中。例如，結合影像組學與液體活檢的策略正在研究中進行驗證，有望為術後複發風險分層與治療時長個體化提供更精準的依據。

hirsch 教授進一步指出，pd-l1 作為生物標誌物具有動態演變的特性，並非固定不變的「分界點」。他呼籲應超越單一的 pd-l1 或腫瘤突變負荷（tmb）指標，轉向多維度組合標誌物。例如，美國西奈山醫院團隊開發的肺癌活化模塊（lcam），整合了活化 t 細胞、漿細胞和巨噬細胞等多種免疫細胞特徵。研究結果提示，lcam 有潛力作為一個補充性的生物標誌物，與 tmb等指標共同構建更精準的療效預測模型^[6]。

從 checkmate-816 研究證實僅 3 周期新輔助免疫治療即可奠定長生存獲益，到圍術期模式的不斷探索，以納武利尤單抗為代表的免疫治療，已經將可切除 nsclc 的治療目標從「延長生存」重新定義為「追求治癒」。checkmate-816 研究憑藉其卓越的 5 年生存數據，不僅確立了新輔助治療的基石地位，更樹立了高效治療模式的新標杆。

這場由免疫治療引領的變革，不僅是藥物的進步，更是治療理念的演進。在全球智慧與本土實踐的交融下，圍術期免疫治療的新格局正穩步推進，引領肺癌診療邁入一個充滿希望的新紀元。正如 hirsch 教授所言，中國在全球肺癌研究領域正發揮著日益重要的作用，國際協作與本土創新的深度融合，將共同推動肺癌治療理念與實踐向前發展，最終為實現患者長期高質量生存這一共同目標貢獻力量。