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SABCS HER2低表達乳腺癌熱點匯總。
2022年第45屆美國聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）已於美國中部時間12月6~10日召開！HER2低表達乳腺癌在所有乳腺癌亞型中約佔40～50%。新型ADC藥物打破了只有HER2陽性乳腺癌能從抗HER2治療中獲益的傳統認知，更是終結了自HER2被發現以來的HER2陽性和陰性二分法時代。ADC藥物的出現，也引發了學者對研究HER2低表達乳腺癌的預後特徵和分子特徵的廣泛興趣。作為世界上規模最大、最具影響力的乳腺癌會議，多項HER2低表達研究結果在會上展示。袁芃教授對SABCS中HER2低表達相關的壁報及摘要進行盤點，為未來的研究方向帶來啟發！
HER2-04 Prevalence of HER2-low among Metastatic Breast Cancer Patients and Their Outcomes Compared to HER2 IHC 0
該研究共納入3053例初診為早期後複發的乳腺癌患者和1203例初診即為晚期的女性乳腺癌患者分析。HER2-low在初診為早期後複發的患者中的比例為59.3%(1811/3053)，在初診即為晚期的患者中的比例為59.3%(713/1203)。在初診為早期後複發的乳腺癌患者中，多因素logistic回歸顯示，pCR率與ER、PR狀態、淋巴血管侵犯顯著相關。在多因素Cox回歸中，HER2-low與更長的OS顯著相關(HR=0.878, p=0.009)。在接受新輔助化療的患者中，HER2-low與更長的OS時間顯著相關(HR=0.867, p=0.044)。在初診即為晚期的患者中，核分級和ER陽性狀態與HER2-low相關。通過多因素Cox回歸，HER2-low狀態與更長的OS顯著相關（HR=0.834, p=0.026）。結論:在轉移性乳腺癌患者中，與HER2-0的相比，HER2-low與更長的OS顯著相關。
HER2-05：Comprehensive genomic characterization of HER2-low breast cancer
該研究對HER2陰性的轉移性乳腺癌患者，進行了NGS測試，其中HER2-low (n=487)、HER2-0樣本(n=552)。在HER2-low腫瘤中，ER表達富集(76.0%比60.9%)。在校正ER狀態後，HER2-low和HER2-0腫瘤中在基因突變及CNV方面未觀察到重大差異。在校正ER狀態後，在HER2-0患者中，MPL、CYLD和MAP3K中的任何突變以及TP53和NF1中的致癌突變更常見；而在HER2-low患者中，MTOR、RAD21, DNMT3A, PDGFRA富集；但是，TMB、突變或CNV差異均未達到統計學顯著性。與HER2-0相比，HER2-low腫瘤的ERBB2等位基因數量顯著高於HER2-0。結論：在轉移性乳腺癌中，校正ER狀態後，HER2-low與HER2-zero的基因景觀沒有顯著差異。
HER2-08: Molecular characterization of HER-2 low patients identifies basal-enriched subset with poor clinical outcomes in real-world data
該研究回顧性分析了1545例乳腺癌癌症樣本，HER2-low佔920例。使用Tempus xT檢測，其中包括DNA測序和全外顯子組捕獲RNA測序。HER2 RNA基因標記為通過比較HER2-0 (n=464, IHC 0)和HER2陽性 (n=161, IHC 3+或IHC 2+和FISH+)患者，鑒定與HER2過表達相關的基因。該HER2基因特徵被用來對HER2-low樣本進行分層聚類。HER2-low患者可聚類為三類。不同種群階段和人口分布(種族、民族、年齡)相似。聚類3主要為basal-like subtype，而聚類1和聚類2則為luminal型佔主導地位，且存在內部異質性。另外，第3組的4期患者的中位真實世界的無進展生存期(rwPFS)比第1組和第2組4期患者明顯更短。結論：HER2-low乳腺癌由不同的分子亞型組成。在初步分析中，HER2-low乳腺癌中basal-like亞型表現出更差的預後。這些數據進一步強調了利用RNA表達充分表徵相關的亞群臨床特徵的重要性。
HER2-09: Multiomics Profiling Characterizes Distinct HER2-low Breast Cancer Subgroups in the East Asian Population
該研究了一個HER2-low乳腺癌隊列(n=441)，另外將HER2-0 (n=114)和HER2陽性(n=181)腫瘤作為輔助隊列，採用基因組學、轉錄組學、蛋白組學等多組學方法。結果顯示，在HR陰性亞組中，相比於HER2-0，HER2-low乳腺癌由更多的non-basal-like型組成。此外，HR陰性的HER2-low乳腺癌表現出顯著的內部異質性，其中basal-like腫瘤與HER2-0密切相似， 而non-basal-like與HER2陽性乳腺癌相似。這些non-basal-like腫瘤主要分為HER2富集型和腔內雄激素受體(LAR)。相比之下，在HR陽性亞組中，HER2-low乳腺癌與HER2-0乳腺癌多組學數據相似，並且沒有出現明顯的內部異質性。結論：與HR陽性疾病相比，HR陰性亞組中HER2-low的乳腺癌更有可能是與HER2-0腫瘤分子不同的實體。此外，HR陰性HER2-low乳腺癌也存在更高的內部異質性。
HER2-12: Genomic and transcriptomic landscape of HER2-low breast cancer
該研究通過DNA下一代測序檢測突變(NextSeq 592基因組或NovaSeq全外顯子組面板)，納入4349例HER2-low，其中包括3403 HR陽性HER2-low和946 HR陰性 HER2-low。HR陰性中，HER2-low腫瘤與TNBC相比，PIK3CA突變率(33.5% vs 16.7%)、腫瘤抑制基因TP53 突變率(74% vs 86%)存在差異。除了一些例外，HER2-low和HER2-0乳腺癌總體上具有相同的基因組特徵。另外，該研究還對免疫指標進行了分析，發現在HR陰性乳腺癌中，HER2-low和TNBC免疫指標（PD-L1、TMB、dMMR）無顯著差異。結論：HER2-low乳腺癌可能不是一個獨立分子亞型。
專家點評
HER2低表達過去被劃分到HER2陰性乳腺癌的範疇，而新型ADC藥物憑藉著卓越療效，為HER2低表達乳腺癌患者提供了全新的治療選擇，為臨床患者帶來福音。近幾年，隨著HER2低表達乳腺癌領域取得了突破性進展，越來越多專家學者關注到HER2低表達這一患者群體。
HER2低表達預後價值是臨床中的備受關注的問題。儘管目前關於HER2低表達預後價值的研究結果不盡一致，但是目前更多的文章傾向於支持HER2低表達與更好的預後相關。此外，不少研究表明，在傳統定義的HER2陰性腫瘤中，HR陽性乳腺癌比HR陰性乳腺癌中的HER2低表達比例更高。HR受體狀態是預後重要生物驅動因素，而HER2表達與HR表達相關，故在HER2低表達的預後分析中需對HR狀態進行校正，避免HR狀態的混淆因素。
另外，關於HER2低表達乳腺癌是否是獨立的分子亞型，由於缺乏足夠的研究數據一直存在爭議。本次SABCS大會上幾項壁報及摘要內容對此問題進行了研究，通過基因組、轉錄組等方法，為HER2低表達的基因景觀進一步提供了研究數據。儘管目前的研究結論不完全相同，但是更多的研究結論傾向於認為HER2低表達乳腺癌不是獨立的分子亞型。這一問題仍有待進一步的研究，進一步明確HER2低表達的基因景觀將有助於更好地對HER2低表達這一亞型進行精準治療，有望進一步帶來生存裨益。
專家簡介
袁芃 教授
國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
主任醫師，教授，博士生導師
中國抗癌協會 理事
中國抗癌協會國際醫療與交流分會 主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 常委
中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會 常委
中國醫師協會腫瘤學分會 乳腺癌學組 主任委員
北京癌症防治學會 理事長
國家自然科學基金 評審專家
全國三八紅旗手
參考文獻：
[1].2022 SABCS poster HER2-04
[2].2022 SABCS poster HER2-05
[3].2022 SABCS poster HER2-08
[4].2022 SABCS poster HER2-09
[5].2022 SABCS poster HER2-12
*此文僅用於向醫學人士提供科學信息，不代表本平台觀點
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