近日，首都醫科大學附屬北京婦產醫院陰赬宏教授團隊在生物學Q1區期刊《FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE》發表題為「SESN2 suppresses ferroptosis in polycystic ovary syndrome by maintaining PRDX6 K209 lactylation」的論文。該研究首次提出「SESN2-乳醯化修飾-PRDX6」這一全新的調控軸，並闡明其通過促進PRDX6表達調控卵巢功能的分子機制。
首都醫科大學附屬北京婦產醫院博士研究生李瑩瑩為第一作者，欒櫻譯研究員、陰赬宏教授為通訊作者。
多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome, PCOS）是育齡女性最常見的代謝-生殖異常疾病之一，患病率高達 5%–13%。其核心病理特徵為高雄激素血症、排卵障礙和卵巢多囊樣改變，這些表型異常的本質基礎在於機體及卵巢局部代謝穩態的持續紊亂，代謝紊亂不僅破壞了卵巢局部的內分泌微環境，而且通過重塑卵泡細胞的脂質組成、線粒體功能及鐵穩態調控網路，導致脂質過氧化壓力持續升高和氧化還原平衡失調。上述代謝應激狀態進一步損害顆粒細胞功能與卵泡發育潛能，最終造成卵泡發育停滯、排卵障礙，並導致不孕結局的發生。
本課題組前期發現，PCOS卵巢呈現出鐵死亡高敏感性的代謝背景，包括谷胱甘肽枯竭、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）丰度升高以及細胞內遊離鐵池擴大。這些條件共同催化了活躍的脂質過氧化反應，使細胞膜結構持續承受氧化損傷。鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的調控性細胞死亡方式，被認為是導致卵泡發育停滯、卵母細胞質量下降的重要機制。在PCOS中，由半胱氨酸/GSH/GPX4軸功能受損、PUFA丰度升高及鐵過載共同構成的代謝網路，使得卵泡顆粒細胞和卵母細胞處於一個高度敏感的鐵死亡預備狀態，最終導致卵泡發育障礙、顆粒細胞功能減退和排卵失敗。近年來研究發現，代謝性翻譯後修飾（post-translational modifications, PTMs）是鐵死亡調控的新興層級。其中，乳醯化（lactylation）作為代謝信號與蛋白功能之間的關鍵橋樑，不僅參與氧化還原酶活性的調節，也可以通過影響抗氧化系統和脂質代謝通路而決定細胞對鐵死亡的敏感性。然而，目前PCOS卵巢中乳醯化變化的分子靶點及其在鐵死亡中的作用尚未報道。
PTMs在細胞生命活動中至關重要，是調控蛋白質功能的核心機制之一。為明確 SESN2 缺失是否會改變顆粒細胞的翻譯後修飾譜，我們對轉染對照 siRNA（siNC）與沉默 SESN2（siSESN2）的顆粒細胞進行了比較。乳酸化修飾組定量結果顯示，SESN2 缺失細胞中乳酸化修飾譜發生廣泛重塑。與 siNC 組相比，siSESN2 組中有 106 個蛋白的 145 個乳酸化位點上調，而 988 個蛋白的 2108 個乳酸化位點下調。分層聚類分析進一步證實兩組細胞的乳酸化修飾譜存在顯著差異。在差異修飾蛋白中，對乳酸化位點的排序分析發現，SESN2 沉默細胞中 PRDX6 第 209 位賴氨酸的乳酸化水平顯著降低。為探究上述變化的潛在功能意義，我們對差異乳酸化蛋白進行了 KEGG 富集分析（圖1）。富集通路主要與脂質代謝、能量代謝及內分泌系統相關，提示 SESN2 調控的乳酸化修飾與PCOS相關代謝過程密切關聯。鑒於 PRDX6 是參與氧化還原穩態的關鍵抗氧化蛋白，我們隨後探究了其與鐵死亡防禦系統的潛在關聯。基於 STRING 資料庫的蛋白互作分析提示 PRDX6 與 GPX4 可能存在相互作用，免疫共沉澱實驗進一步證實顆粒細胞中內源性 PRDX6 與 GPX4 存在相互結合。因此，SESN2 缺失可重塑顆粒細胞整體賴氨酸乳酸化修飾譜，並導致 PRDX6 乳酸化水平降低，其中 PRDX6 K209 位點是下調最為顯著的候選位點。結合已驗證的 PRDX6–GPX4 相互作用，上述結果提示 PRDX6 乳酸化修飾可能參與PCOS顆粒細胞應激狀態下鐵死亡損傷相關的氧化還原調控網路。
圖1.乳酸化修飾組與IP實驗驗證SESN2、PRDX6 乳酸化修飾與GPX4間的互作
這一病理過程在動物模型中得到驗證：本研究團隊在DHEA和Letrozole誘導的PCOS小鼠模型及SESN2缺失背景下發現，卵巢組織內氧化應激和鐵死亡損傷明顯加重。與對照組相比，PCOS小鼠卵巢中活性氧和鐵離子沉積顯著增加，脂質過氧化水平升高，提示卵泡局部處於持續的氧化損傷狀態。與此同時，卵巢內GPX4、FTH1等鐵死亡防禦相關分子的表達下降，而促脂質過氧化相關分子異常上調，表明SESN2缺失顯著削弱了卵巢對鐵死亡的抵抗能力。組織學觀察進一步顯示，SESN2缺失可加重PCOS樣卵巢異常，表現為囊狀卵泡增多、顆粒細胞層變薄及正常發育卵泡減少，提示卵泡發育過程受到更嚴重破壞。上述體內證據與細胞實驗結果相互印證，說明SESN2缺失不僅可重塑顆粒細胞乳酸化修飾譜、降低PRDX6關鍵位點乳酸化水平，還會在整體卵巢組織層面放大氧化應激-脂質過氧化-鐵死亡這一連續損傷通路，最終促進PCOS相關卵泡發育障礙和生殖功能受損（圖2）。
圖2. SESN2上調PRDX6乳醯化增強GPX4互作抑制鐵死亡的機制
作者簡介
陰赬宏：首都醫科大學附屬北京婦產醫院教授，主任醫師，博士生導師。北京學者，享受國務院政府特殊津貼專家。長期致力於婦產科、內科臨床與基礎研究工作，解決了一系列臨床關鍵技術問題。主持國家「十五」科技攻關項目、「十一五」科技支撐重點項目、「十三五」國家重點研發計劃項目、「十四五」國家重點研發計划子課題、國家自然科學基金等課題。以第一作者或通訊作者發表論文500餘篇，其中SCI收錄期刊171篇，作為主編、副主編、副主譯等出版專著、教材共35部。獲北京市科技進步獎、國家教育部科學技術獎、全國婦幼健康科學技術獎、中華醫學科技進步獎等科技獎勵十餘次。入選國家衛生計生突出貢獻中青年專家、北京學者、北京市有突出貢獻的科學、技術、管理人才、中共北京市委組織部北京市優秀人才培養專項、北京市高層次公共衛生技術人才建設項目領軍人才、北京市新世紀百千萬人才工程、北京市「十百千」衛生人才工程、北京市215學科帶頭人、北京市醫管中心「揚帆計劃」、「登峰計劃」、東城區傑出人才、朝陽區「鳳凰計劃」領軍人才等人才項目。
欒櫻譯：首都醫科大學附屬北京婦產醫院，研究員，副教授，碩士生導師，University of Pittsburgh訪問學者。主要研究方向：膿毒症及MODS的發病機制和免疫干預途徑；PCOS發病機制和干預策略。擔任中國病理生理學會休克專業委員會委員、中國研究型醫院協會-休克與膿毒症專業委員會青年委員、全國衛生產業企業管理協會生殖免疫專業委員會委員、J Transl Int Med雜誌青年編委。2017年入選北京市「科技新星」人才計劃，作為主要成員獲得軍事科技進步獎一等獎（2024年）。作為項目負責人主持包括國家自然科學基金3項、北京市科技新星計劃交叉合作項目、北京市自然科學基金面上項目、中國高校產學研創新基金等科研項目12項。以第一作者或通訊作者在CELL MOL BIOL LETT、Phytomedicine、Burns Trauma等專業期刊發表SCI論文40餘篇。參編醫學專著3部。申報發明專利4項。
李瑩瑩：首都醫科大學附屬北京婦產醫院，博士生，主要研究方向：PCOS發病機制和干預策略。參與十四五國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目、北京市高層次公共衛生技術領軍人才、首都衛生髮展科研專項、北京市自然科學基金面上項目等課題的申報與實施工作。以第一作者在PHYTOMEDICINE、FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE等專業期刊發表SCI論文3篇。
編輯：宣傳中心
北京婦產醫院
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