近日，由中國科學院大學（以下簡稱國科大）生命科學學院教授陸忠兵團隊與美國密西西比醫學中心教授陳英傑團隊合作完成的研究成果「4e-bp inhibition ameliorates heart failure through translational upregulation of serca2a and modulation of mitochondrial redox signaling in cardiomyocytes」被redox biology正式接收。該研究首次闡明了4e結合蛋白（4e-bps）通過翻譯水平調控serca2a表達，並介導線粒體氧化還原信號改善心力衰竭的分子機制，為心力衰竭的臨床治療提供了全新的潛在靶點。
心力衰竭是全球發病率和死亡率最高的心血管疾病之一，其病理機制複雜，臨床治療手段仍存在諸多局限。心肌細胞收縮與舒張功能障礙是心力衰竭進展的核心病理特徵，而肌漿網鈣atp酶2a（serca2a）作為調控心肌細胞鈣穩態的關鍵蛋白，其表達降低會直接損害心肌收縮舒張功能，是心力衰竭發生髮展的重要推手。4e-bps作為真核翻譯起始的關鍵抑制因子，可通過阻止翻譯起始複合物組裝調控特定mrna的翻譯過程，但此前其在心肌serca2a表達調控及壓力超負荷誘導心力衰竭中的作用尚不明確。
為破解這一科學問題，研究團隊構建了4e-bp1/2雙敲除小鼠模型，結合主動脈縮窄（tac）誘導的心力衰竭動物模型，系統探究了4e-bps在心力衰竭中的作用及機制。研究發現，4e-bp1/2雙敲除可顯著緩解tac誘導的心力衰竭癥狀，使模型小鼠的死亡率降低三分之一，同時有效改善肺淤血、左心室功能障礙等關鍵病理指標，且不影響左心室肥厚進程。通過rna測序和線粒體呼吸功能分析，團隊進一步證實，4e-bp1/2缺失能顯著減輕tac誘導的心肌線粒體功能障礙和氧化應激損傷，維持線粒體結構完整性和氧化還原穩態。
機制研究層面，團隊明確了4e-bp1/2缺失可通過增強serca2a mrna與eif4g的結合效率，顯著提升心肌組織中serca2a的蛋白翻譯水平，而serca2a的表達上調是4e-bps抑制發揮心臟保護作用的核心環節——當在4e-bp1/2雙敲除小鼠中特異性敲低serca2a後，其對心力衰竭的保護效應被完全逆轉。此外，研究還證實4e-bp1是調控該過程的關鍵分子：心肌特異性敲低4e-bp1可復刻雙敲除小鼠的心臟保護表型，而4e-bp1過表達則會加重心力衰竭的病理改變。
值得關注的是，4e-bp1/2缺失還能通過調控pgc-1α、errα/γ等關鍵轉錄因子的表達，改善線粒體生物發生、動態平衡及自噬相關基因的表達模式，進而增強線粒體呼吸功能，減少活性氧（ros）產生，打破鈣穩態失衡與氧化應激相互加劇的惡性循環，形成心肌保護的協同效應。這一機制在h9c2心肌細胞體外模型中也得到了充分驗證，表明該調控網路具有高度的保守性和普適性。
該研究由國科大生命科學學院博士畢業生高俊靈、博士生藍婷和上海體育學院教授徐昕為共同第一作者，陸忠兵和陳英傑為共同通訊作者。研究工作得到麥吉爾大學、明尼蘇達大學、北京大學等單位科研人員的通力協作，同時獲得國家自然科學基金（82370275）、北京市自然科學基金（5262020）、中央高校基本科研業務費以及美國國立衛生研究院相關基金的聯合資助。
來源：中國科學院大學
