在慢性應激相關的mdd動物模型中，利用環路和細胞類型特異性方法解析抑鬱樣行為的研究：
01
基於慢性應激的mdd動物模型
基於慢性應激的重度抑鬱障礙動物模型為探索該疾病的神經環路機制提供了重要工具。目前常用的模型主要包括慢性社交挫敗應激、慢性不可預知溫和應激和慢性束縛應激。
慢性社交挫敗應激通過將實驗動物反覆暴露於攻擊性同類的環境中，誘導出社交迴避、快感缺失、活動減少、認知損害及睡眠紊亂等典型抑鬱樣行為，該模型還可用於區分個體對應激的易感性與韌性。然而，其局限在於社交迴避可能是一種適應性防禦反應，且身體攻擊可能導致外傷，影響動物健康，同時誘發的恐懼反應可能涉及不同於抑鬱的神經機制，因此結果解讀需謹慎。
慢性不可預知溫和應激通過在數周內施加多種不可預測的輕度應激源，如食物或飲水剝奪、晝夜節律擾亂、籠具傾斜、冷水游泳等，模擬人類長期面對不可控生活事件所引發的內在抑鬱狀態，可有效誘發糖水偏好下降、體重減輕及內分泌改變，被廣泛視為嚙齒類「行為性抑鬱」的可靠模型，但其建立過程耗時費力且較少直接促成新型抗抑鬱藥物的研發。
慢性束縛應激則操作簡便、成本較低，通過每日數小時的物理限制持續兩周以上，即可穩定誘發強迫游泳不動時間延長和糖水偏好降低等行為；神經影像研究顯示，該模型可導致突顯網路與內感受網路功能連接減弱、扣帶回皮層連接增強並伴隨海馬體積縮小，這些變化與重度抑鬱障礙患者的腦結構和功能異常高度相似，因而日益成為解析抑鬱症神經環路機制的重要手段。
02
嚙齒類動物中與慢性應激誘導抑鬱樣行為相關的皮層相關神經環路
內側前額葉皮層（mpfc）
是處理慢性應激反應及介導抑鬱症關鍵癥狀的關鍵區域。嚙齒類動物的mpfc包括多個區域，如前扣帶回皮層（acc）、邊緣前皮層（prl）和邊緣下皮層（il），它們各自與下游腦區有著不同的功能連接。值得注意的是，mpfc對於新型快速起效抗抑鬱藥物的治療反應至關重要，而對mpfc神經元活動的操作能產生顯著的抗抑鬱效果。先前的研究表明，前額葉皮層至杏仁核（pfc→amygdala）環路的動力學與個體對應激性社交挫敗（csds）易感性的差異相關。近期研究發現，慢性束縛應激（crs）特異性地改變了從背內側前額葉皮層（dmpfc）到基底外側杏仁核（bla）神經元的興奮-抑制平衡，而通過光遺傳學刺激dmpfc投射到bla的傳入纖維可以減輕crs引起的焦慮樣行為。類似地，在慢性不可預知溫和應激（cums）模型中激活il-posterior bla環路促進了對應激的韌性。然而，慢性束縛應激被報道會導致隨機選擇的il神經元以及內嗅皮層（ec）投射神經元但非bla投射神經元的樹突收縮。這種不一致性反映了不同慢性應激相關抑鬱模型之間的差異。
前額葉聯合皮層（fra）
與高級腦功能密切相關，已有研究表明，fra中的樹突棘動態變化和蛋白質合成參與了關聯恐懼的形成。結構上，fra直接接受來自mpfc和杏仁核的輸入，在應激反應及mdd、ptsd和焦慮症的發病機制中發揮重要作用。因此，合理推測fra也參與到慢性應激相關的精神性疾病中。實際上，結合體內雙光子成像技術和csds模型，shu等人發現csds誘導了fra v層錐體神經元的樹突棘重塑，這些神經元接收來自mpfc和bla的投射，且fra中樹突棘動態的變化與受挫敗小鼠糖水偏好的降低有關。這些發現提示了fra在慢性應激誘導的抑鬱中扮演重要角色。
內嗅皮層（ec）
作為皮質-海馬迴路中的關鍵節點，在抑鬱症的調節中發揮著重要作用。mri分析揭示了mdd患者中ec體積減少及功能性連接下降的現象。在csds小鼠中，慢性化學遺傳學激活ec至齒狀回（dg）的環路增加了社交互動測試中的互動時間。ec深層對於高級腦功能至關重要並向視覺皮層發送投射。最近的研究表明，從ec va層神經元到次級視覺皮層中部（ec→v2m）的投射雙向調節了小鼠的抑鬱樣行為。
除了上述提到的皮層區域，初級運動皮層（m1）也被認為在調節慢性應激中發揮作用。在csds模型中，易感小鼠顯示出m1中間神經元數量減少以及細胞大小和免疫反應性的改變，這表明m1在介導應激脆弱性方面的作用。未來需要進一步研究以確定m1層依賴的傳入和傳出是否參與了慢性應激誘導的抑鬱。
03
基底前腦與慢性應激誘導的抑鬱
伏隔核（nac）
作為獎賞系統核心，nac分為殼部與核部，接收來自腹側被蓋區、杏仁核、皮層和海馬等區域的輸入，並投射至皮層、蒼白球和外側韁核。其功能異常可引發抑鬱樣行為，深部腦刺激也證實其在難治性抑鬱中的治療價值。慢性束縛應激通過激活nac外側殼部→腹側蒼白球的pacap能通路誘發抑鬱，抑制該通路可緩解行為異常，提示獎賞環路參與應激調控，但不同亞區的具體作用仍需明確。
終紋床核（bnst）
bnst整合皮層與皮層下信號，在情緒和應激反應中起樞紐作用。損傷或受體缺失可導致抑鬱樣行為。它向前投射至前額葉和nac，向間腦投射至下丘腦，並支配中腦與腦幹。慢性溫和應激增強其投射至腹側被蓋區神經元的抑制性輸入，該現象亦見於慢性疼痛模型，提示抑鬱與疼痛可能共享部分環路機制。
外側隔核（ls）
ls整合前額葉、海馬和杏仁核輸入，調控下丘腦和導水管周圍灰質，參與情緒與動機調節。激活其gaba能神經元增加應激易感性。慢性束縛應激上調ls中腺苷a2a受體，表達該受體的神經元通過投射至外側韁核和背內側下丘腦調控抑鬱癥狀；光遺傳操控這些通路可雙向調節絕望與快感缺失，表明ls→lhb/dmh環路在應激應對中至關重要。
內側隔核（ms）
ms與海馬構成隔-海馬軸，其節律紊亂與抑鬱相關，抗抑鬱治療可恢復其功能。抑制ms gaba能神經元→齒狀回投射可緩解社交挫敗應激引起的抑鬱，而激活膽鹼能神經元→腹側下托投射則誘發抑鬱樣行為及下托神經元過度激活，後者可被阿托品逆轉，顯示ms具有雙重調控作用。
此外，無名質（si）和腹側蒼白球（vp）也參與情緒調節。si谷氨酸能神經元→lhb通路可誘發抑鬱，抑制則具抗抑鬱效應。vp→lhb通路調控獎賞與動機，其激活增加社交應激易感性，抑制則產生抗抑鬱作用，氯胺酮的快速療效可能部分由此介導。社交挫敗應激還增強vp中pv陽性神經元活性，沉默其→lhb投射可減輕行為絕望，提示vp內不同細胞類型可能編碼不同抑鬱表型。
海馬通過連接前額葉和杏仁核參與情緒調節並負反饋抑制hpa軸，因其富含糖皮質激素受體而對慢性應激高度敏感。其亞區功能各異：齒狀回和ca3主導內部處理，ca1/下托連接外部腦區。抑鬱症患者常表現為海馬-杏仁核連接異常，齒狀回與前額葉過度連接可能強化負性記憶。動物研究顯示，氯胺酮通過調節腹側海馬→內側前額葉通路恢復認知靈活性；社交挫敗應激降低腹側海馬活性，長時程抑制該通路可增強韌性，急性激活則促進易感性，提示其通過差異調控伏隔核drd1/drd2神經元介導相反行為。此外，ca3→背外側隔核環路也可雙向調節抑鬱樣行為。
杏仁核促進hpa軸激活，與前額葉和海馬的抑制作用相反。其主要亞區bla和cea廣泛連接情緒相關腦區。抑鬱症患者常表現為杏仁核與島葉、前扣帶回功能連接異常且前額葉對杏仁核的自上而下調控減弱。動物實驗顯示，激活bla→acc通路可誘發抑鬱；社交挫敗應激增強bla→nac通路興奮性，光遺傳調控可雙向影響應激易感性。慢性束縛應激選擇性增強bla→腹側海馬神經元的樹突棘結構，體現環路特異性。此外，應激還增強cea→導水管周圍灰質通路活性，提示其參與情緒與軀體癥狀整合。
04
丘腦在慢性應激誘導抑鬱中的作用
外側韁核（lhb）
過去十年，外側韁核因其在mdd病理機制中的核心作用受到廣泛關注。慢性應激可導致動物出現抑鬱樣行為並伴隨lhb神經元過度激活；增強或抑制lhb活性可分別誘發抑鬱或產生抗抑鬱效應，凸顯其在mdd發病中的關鍵地位。
lhb接收來自內側隔核、內側前額葉皮層、外側下丘腦、腹側蒼白球、腹側被蓋區等多個邊緣和皮層區域的輸入，主要投射至中縫背核（drn）、腹側被蓋區（vta）和內側腳橋被蓋核（rmtg）。其中，表達多巴胺d1受體的lhb→vta通路被證實調控慢性束縛應激誘發的抑鬱樣行為；慢性溫和應激可特異性增強該通路神經元活性，導致被動應對行為增加。相比之下，lhb→drn通路對慢性應激的反應更具複雜性：雖未表現出普遍性高活性，但其晝夜放電節律顯著鈍化，且在白天光遺傳激活該通路可增加社交挫敗應激下的易感性，提示lhb不同輸出通路對慢性應激的編碼具有異質性。
作為lhb的上游輸入，感覺丘腦網狀核（strn）在急性厭惡刺激下被激活，但慢性束縛應激反而削弱strn→lhb突觸強度；化學遺傳激活該通路可預防應激誘發的抑鬱。此外，其他丘腦核團也參與抑鬱調控：內側背核（md）谷氨酸能神經元活性降低，激活md→內側前額葉通路可緩解抑鬱；膝狀體間小葉（vlgn/igl）投射至lhb的神經元激活足以抵抗社交挫敗抑鬱，光療可能通過此通路起效；室旁丘腦（pvt）→伏隔核殼部通路在社交挫敗後被激活，抑制該通路可減輕抑鬱樣行為；而內側膝狀體（mg）→初級聽皮層的短暫超極化模擬可增強應激韌性。這些發現揭示了丘腦多個核團通過不同環路調控情緒狀態，但經典抗抑鬱葯或氯胺酮是否作用於這些通路仍有待研究。
下丘腦
下丘腦是啟動hpa軸應激反應的核心，通過釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（crh）觸發糖皮質激素分泌，並依賴鹽皮質激素受體（mr）和糖皮質激素受體（gr）實現負反饋調節。它與前額葉、杏仁核和海馬緊密連接，整合全身應激反應。功能異常可導致hpa軸失調，促進mdd發生。
臨床研究顯示，抑鬱症患者下丘腦與膝下皮層、島葉、顳上回等區域的靜息態功能連接減弱。動物實驗進一步揭示多個下丘腦環路的作用：慢性束縛應激增強外側下丘腦（lh）→lhb突觸效能，抑制該通路可緩解抑鬱，而光遺傳增強該連接足以在正常小鼠中誘發抑鬱樣行為，提示lh→lhb突觸強化可能是慢性應激致郁的關鍵機制。此外，弓狀核pomc神經元在應激後過度激活，抑制其→vta投射可減輕抑鬱；而室旁核（pvh）→伏隔核殼部的激活則具有抗抑鬱作用。最新研究還發現，lh→背側ca3→背外側隔核通路調控社交應激易感性，進一步強調下丘腦在慢性應激處理和抑鬱發病中的樞紐地位。
05
中腦與腦幹在慢性應激誘導抑鬱中的作用
腹側被蓋區（vta）
vta是獎賞系統的核心，主要含多巴胺能神經元，投射至mpfc、nac、杏仁核、下丘腦、外側韁核等區域。在csds模型中，易感小鼠的vta→nac通路神經元放電和爆發活動增強，而vta→mpfc通路活性顯著降低。光遺傳激活vta→nac通路可加重抑鬱樣行為，並阻斷氯胺酮的抗抑鬱效應；而在慢性溫和應激（cms）模型中，激活vta多巴胺神經元整體可緩解抑鬱，抑制則誘發抑鬱表型。此外，vta→基底外側杏仁核（bla）通路特異性調控焦慮而非抑鬱行為，提示vta不同投射通路在情緒調控中具有功能分離性。
藍斑（lc）
作為中樞去甲腎上腺素（ne）的主要來源，lc廣泛投射至前腦和脊髓，在應激反應中起關鍵作用。csds可降低lc→vta ne神經元的活性，而光遺傳激活該通路可增強對應激的韌性；lc→vta→nac環路通過vta內的ne信號促進抗壓能力。此外，csds削弱lc酪氨酸羥化酶（th）陽性神經元向海馬ca1的投射，抑制該lcth→ca1通路可誘發抑鬱樣行為。最新研究還發現，調控lc→背外側隔核（dls）的sst神經元通路可通過bdnf-trkb信號雙向調節抑鬱表型，表明lc通過多條環路協同調節情緒與獎賞。
中縫背核（drn）
drn是中樞5-羥色胺（5-ht）的主要來源，其功能低下與mdd密切相關。csds可減少drn體積及5-ht神經元放電，而激活這些神經元具有抗抑鬱效果。drn廣泛投射至皮層和皮層下區域：在cums模型中，激活drn→lhb通路可緩解抑鬱，抑制則增強lhb活性並誘發抑鬱行為；drn 5-ht神經元還直接支配中央杏仁核的生長抑素（sst）神經元（drn→ceasst），操控該通路可雙向調控抑鬱樣行為。臨床fmri研究也證實，抑鬱症患者drn與cea的功能連接減弱。
其他相關神經環路
除上述核心區域外，多個其他腦區也被發現參與慢性應激與抑鬱調控，包括：
內側腳橋被蓋核（rmtg）：作為lhb對vta/drn抑制的中介；
蒼白球內側部（ep）：向lhb提供主要gaba能輸入；
小腦深部齒狀核（dn）、嗅結節（ot） 和 屏狀核（cla）：新近研究顯示其環路操控可調節應激誘發的抑鬱表型。
此外，越來越多證據表明，腦-體神經環路（如腦-骨髓、腦-脾、腦-腸、腦-肌肉、腦-脂肪、腦-肝臟）在慢性應激誘導抑鬱中發揮重要作用，強調了中樞與外周系統的雙向交互。這些發現不僅拓展了對抑鬱症病理機制的理解，也為開發靶向腦-體軸的新療法提供了方向。
慢性應激是包括mdd在內的多種精神疾病的重要風險因素。大腦對應激的反應涉及行為、生理和心理的變化，分別由軀體神經系統、邊緣系統和自主神經系統介導。大量fmri研究表明，功能性腦網路異常與mdd患者的抑鬱癥狀密切相關。這些研究加深了對mdd發病機制的理解，並可能促進新型預防策略和治療方法的發展。
未來需要解決問題：
1. 慢性應激如何塑造神經環路並引發mdd的具體機制尚不清楚。外部刺激可能會觸發大腦功能連接性和振蕩的持續性改變。儘管多數先前的研究集中在抑鬱癥狀態下的神經環路，但慢性應激如何因果性和動態地修改這些環路並最終導致抑鬱發生的機制仍然模糊。結合基因工程分子工具的新技術將有助於在建立動物模型過程中可視化和調節體內神經環路。
2. 慢性應激引起多個腦區的改變，這些區域間存在複雜的相互投射。具體來說，這些連接攜帶的信息是什麼，以及它們如何編碼慢性應激的不同成分和抑鬱表型仍有待確定。此外，還需澄清在慢性應激期間廣泛神經環路之間是如何相互作用的。通過單細胞組學識別特定細胞類型的作用機制，可能為理解這些環路的功能角色提供新的視角。
3. 開發具有高時空解析度且副作用最小的新工具（如突觸工程、環路解析策略及大規模深層組織成像技術）無疑會推動轉化研究的進步。這類工具能夠更精確地干預特定神經環路，從而為治療慢性應激相關的抑鬱癥狀提供潛在的靶點和技術手段。
文獻引用
guo h, ali t, li s. neural circuits mediating chronic stress: implications for major depressive disorder. prog neuropsychopharmacol biol psychiatry. 2025 mar 20;137:111280. doi: 10.1016/j.pnpbp.2025.111280. epub 2025 feb 3. pmid: 39909171.
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