肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，car-t細胞療法雖在血液腫瘤中獲得了很大的進步，但car-t在肺癌等實體瘤的治療中進度並不好。主要面臨腫瘤微環境的抑制、抗原異質性及t細胞衰竭等挑戰。目前靶向egfr、msln、muc1等抗原的car-t療法已進入臨床試驗階段，部分患者實現了病情穩定或部分緩解（可評估腫瘤病灶縮小超過30%）。癌度將最新刊例的一篇文獻給大家編譯一下，讓大家對car-t在實體腫瘤的進展有一定的了解。
本文內容所引用的參考文獻
一、肺癌治療困境與car-t療法的機遇
肺癌是全球癌症相關死亡的首要原因，所以任何的療法如果能在肺癌的治療獲得突破都是很大的進步。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占肺癌的80%以上。儘管靶向治療和免疫檢查點抑製劑為部分非小細胞肺癌患者帶來了希望，但耐葯和複發仍限制患者長期生存的難題。
car-t療法通過基因工程改造患者自身的免疫t細胞，使其精準識別並攻擊腫瘤細胞，car-t療法在血液腫瘤中已經取得了很大的突破（有患者達到了准治癒）。然而肺癌是屬於實體腫瘤，實體腫瘤具有複雜的腫瘤微環境、抗原異質性以及免疫抑制等因素，這些都成為了car-t療法必須克服的障礙。
二、car-t治療肺癌的核心靶點與臨床試驗數據
目前，針對肺癌的car-t療法聚焦於多種腫瘤的相關抗原，其中部分靶點已在臨床前研究或早期臨床試驗中展現出了潛力。下面我們就根據這篇最新發布的文獻給大家介紹一下。
1
egfr
注意這裡不是egfr基因突變而是egfr蛋白過表達，在30%到60%的非小細胞肺癌中發現egfr過度表達。一項i期臨床試驗中11名晚期egfr陽性患者接受car-t治療後，2名患者出現了部分緩解，5名患者病情穩定超過8個月。另一項利用piggybac轉座子系統構建的egfr-car-t臨床試驗顯示，9名患者均未出現嚴重的細胞因子釋放綜合征，其中1名患者部分緩解持續13個月以上。
2
msln
msln在60%到70%的非小細胞肺癌中高表達，而且在正常組織中表達較低。臨床前研究表明msln-car-t在體外和pdx模型中均能有效地抑制腫瘤生長。但早期臨床試驗中40%的患者出現貧血、血小板減少等不良反應，而且療效也很有限，僅1例患者病情穩定。
3
muc1
muc1在肺腺癌和鱗狀細胞癌中都有高表達，而且它與腫瘤的轉移密切相關。研究發現聯合靶向muc1與psca的car-t療法在pdx模型中表現出協同的抗腫瘤效果，療效優於單靶點的治療。目前多項臨床試驗正在探索其應用的潛力。
4
dll3
dll3在小細胞肺癌中過度表達（超過80%），而正常組織幾乎不表達。針對dll3的塔拉妥單抗上周剛被美國fda批准。在臨床前研究中，靶向dll3的car-t細胞即使對低表達dll3的腫瘤細胞也具有殺傷力，而且在動物模型中能顯著抑制腫瘤的生長。il-18修飾的dll3-car-t還能減少免疫t細胞衰竭。
其他的靶點如gpc3、cea、b7-h3等也在臨床前或早期臨床試驗中顯示出抗腫瘤活性。比如cea-car-t聯合代謝調節劑在肺癌模型中可增強療效，而b7-h3靶向car-t療法在肺鱗癌中也表現出顯著的效果。總之咱們一起了解上面的這些信息就能知道car-t細胞療法並不是在肺癌毫無建樹，一些臨床試驗能展現出非常不錯的療效，與靶向葯、免疫治療搭配或交替使用，有望可以大幅度延長患者的生存期。
三、car-t細胞療法的展望
目前car-t在肺癌還沒獲批一項藥物，針對肺癌等實體腫瘤對car-t療法的限制性因素科學家也在不斷想辦法。
調控腫瘤微環境，由於實體腫瘤的微環境比較複雜，所以就準備通過改造car-t細胞來適應缺氧、低葡萄糖和高乳酸的環境。其他的改造還包括阻斷免疫抑制信號或減少調節性t細胞和巨噬細胞的負面影響。
應對抗原異質性，實體腫瘤的另一個難題是腫瘤的異質性（不同部位的癌細胞抗原不一樣），為了應對這個問題就改造car-t讓其能同時靶向多個抗原，這樣能減少抗原逃逸。
另外，還有一些改造以增強car-t細胞的腫瘤浸潤能力以提升腫瘤清楚效果，還有一些改造可以逆轉t細胞衰竭。在一些早期的研究也表現出不錯的效果。也就是儘管car-t細胞療法治療實體瘤看起來仍有困難，但是靶點的探索和技術的進步正在推動著將很多困難攻克。未來car-t細胞療法有望成為肺癌治療的重要策略，可以和靶向葯、免疫藥物等搭配，為患者提供新的希望。大家也可以關注細胞治療在肺癌的臨床試驗情況。如果是靶向葯、pd-1都不能獲益的情況下，這種新型治療機制的臨床試驗有可能會創造奇蹟。就比如上面提到的egfr和dll3的car-t細胞療法，就是大家值得關注的方向。
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參考文獻：
d. shi, x. yan, et al., car-t cell therapy for the treatment of lung cancer: current challenges and emerging therapeutic strategies, lung cancer (2025).
