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文丨小石
編輯丨竹林閣樓
醫院產科病房裡用了70年的降壓藥肼屈嗪，最近成了攻克致命腦癌的潛在武器。
賓夕法尼亞大學的研究團隊在《科學進展》上發表了這項研究，不僅揭示了它的作用機制，還為腦腫瘤治療打開了一扇新大門。
老葯新用這種事總能給人驚喜，今天咱們就來好好聊聊這個話題。
肼屈嗪的意外發現與作用機制
肼屈嗪這葯可不年輕了，上世紀50年代就誕生了，主要用於治療妊娠期高血壓，也就是先兆子癇。
全球範圍內，它能降低5%-15%的孕產婦死亡率，這可不是個小數目。
不過有意思的是，美國黑人孕婦的發病率高達12.4%，死亡率更是白人的2-3倍。
研究團隊成員梅根·馬修斯的家族經歷，可能也是驅動這項研究的一個重要因素。
本來想簡單介紹下這葯的歷史，沒想到背後還有這麼多故事。
說回正題，研究人員發現肼屈嗪的作用靶點是2-氨基乙硫醇雙加氧酶，簡稱ADO。
這個ADO就像個快速響應的「分子開關」，在缺氧的時候會觸發血管收縮。
而肼屈嗪呢，它能跟ADO結合，讓ADO失活，結果就是RGS蛋白積累，血管擴張。
通過X射線晶體學，科學家們甚至看清了藥物與ADO金屬中心結合的原子層面細節。
70年來，大家只知道肼屈嗪是個「血管擴張劑」，具體怎麼起作用的一直沒搞明白。
這次研究算是填補了這個知識空白，把從藥物結合到血壓下降的整個分子調控鏈條都解析清楚了。
如此看來，基礎研究的重要性真是不言而喻。
從妊娠期高血壓到腦癌的跨界聯繫
膠質母細胞瘤是成人最常見、最致命的原發性腦腫瘤，患者中位生存期只有12-15個月，5年生存率不足5%。
就算做了手術、放療和化療，效果還是不理想，複發率超過90%。
這種腫瘤之所以這麼難纏，部分原因就是它特別能適應低氧環境。
研究團隊注意到，ADO及其代謝產物在膠質母細胞瘤中的水平異常升高，這說明ADO可能幫助腫瘤細胞在低氧環境中存活。
既然肼屈嗪能抑制ADO，那它會不會也能對付腦癌呢？研究人員把人類膠質母細胞瘤細胞暴露在肼屈嗪中，結果讓人眼前一亮。
腫瘤細胞進入了「衰老」狀態，體積變大，形態扁平，不再分裂了。
這種讓癌細胞「躺平」的思路挺新穎的，跟傳統化療比，它不會引發劇烈的炎症反應或耐藥性。
這一下就把先兆子癇和腦癌聯繫起來了，原來調控血管收縮的ADO通路，同樣幫助腫瘤細胞在缺氧環境中生存。
這種跨領域的發現，往往能帶來意想不到的突破。
老葯新用的前景與挑戰
說到老葯新用，阿司匹林絕對是個典範。
從最初的止痛藥，到後來發現能預防心臟病，甚至降低某些癌症風險，應用範圍越來越廣。
還有治療糖尿病的Ozempic，現在也成了減肥「神葯」。
這些例子都說明，老葯新用確實大有可為。
不過，肼屈嗪應用於腦癌治療還有不少挑戰。
最大的問題就是它很難穿透血腦屏障，就像一個神槍手被擋在了戰場之外，空有一身本領使不出來。
另外，缺乏組織特異性也可能帶來副作用。
目前研究還停留在細胞實驗階段，還需要在活體系統中驗證。
南開大學的研究團隊最近在血腦屏障穿越機制方面有了新發現，他們找到了兩個關鍵蛋白VAMP3和Syntaxin4，上調這兩個蛋白的表達能顯著提高物質穿越血腦屏障的效率。
這一發現可能為解決肼屈嗪的遞送問題提供新思路，未來，研究方向可能會集中在開發新一代ADO抑製劑上。
同時，CAR-T療法、溶瘤病毒、腫瘤電場治療等創新方法也在不斷發展。
AI技術的應用也可能加速老葯新用的研發過程，要攻克膠質母細胞瘤這樣的難題，跨學科合作是必不可少的。
肼屈嗪從降壓藥到腦癌潛在治療藥物的轉變，充分展示了老葯新用的巨大潛力。
更重要的是，它讓我們看到了基礎研究的重要性。
雖然現在說肼屈嗪能治癒腦癌還為時過早，但它為我們開闢了一條新的研究路徑。
也許在不久的將來，我們能看到更多這樣的「跨界」突破，為那些被疾病困擾的人們帶來希望。
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