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腸癌是全球發病率和致死率最高的癌症之一。
在腸癌中，促癌的MAPK信號通路激活突變非常常見，其中KRAS突變頻率為40–50%，BRAF突變率為10%。
當前，靶向MAPK信號通路的藥物，例如KRAS抑製劑和BRAF抑製劑等已被用來治療腸癌。然而，許多腸癌患者在治療初期反應良好，但腫瘤很快會捲土重來，對藥物不再敏感。不難看出，揭示腸癌對靶向治療耐葯的機制，對於改善患者預後至關重要。
今天，由英國癌症研究中心蘇格蘭研究所Owen J. Sansom和Andrew D. Campbell聯合領銜的研究團隊，在頂級期刊Nature上以「加速預覽」的形式發表了一篇重要研究論文。
他們發現，在使用藥物阻斷MAPK信號通路之後，腸癌細胞會啟動轉錄重編程，導致細胞身份發生轉變，從依賴於MAPK信號通路的再生/復甦幹細胞樣群體（RSC），轉換成依賴於WNT信號通路的經典幹細胞表型，繼續促進癌細胞的生長。
據了解，這也是科學家首次證實腸癌可以藉助於上皮細胞的可塑性對MAPK靶向治療產生耐葯，為我們理解和克服腸癌耐藥性提供了的新思路。
近年來，圍繞早期腸癌的研究發現，腸癌的啟動有兩種方式：一種是通過LGR5陽性經典幹細胞中激活的WNT信號通路（WNT高表達型，常與抑癌蛋白APC突變相關），另一種則起源於攜帶BRAF/KRAS突變（MAPK信號通路激活）的鋸齒狀病變（再生/化生型）。值得注意的是，腸癌中往往包含上述兩個細胞亞群。有研究人員推測，腸癌上皮細胞的可塑性，可能是腸癌對靶向治療耐葯的一種機制。
在這個研究中，研究人員先探索了在抑癌蛋白APC功能喪失（70%到80%的散發性腸癌攜帶）的背景下，KRAS突變對腸癌上皮細胞特性的影響。正如前文所言，APC功能喪失會引發持續激活的WNT信號，表現出經典的腸道幹細胞——隱窩基部柱狀細胞（CBC）轉錄特徵；而KRAS突變驅動的是再生/復甦幹細胞樣（RSC）特徵。
他們發現，與APC功能喪失的腸癌細胞相比，APC和KRAS均突變的腸癌細胞（AKG12D），MAPK信號「凌駕」於WNT信號之上，將癌細胞的命運由經典腸道幹細胞CBC推向另一種狀態：再生/復甦幹細胞樣亞型（RSC）。從轉錄組上看，富集RSC特徵的細胞群體由MAPK相關程序驅動，並可根據WNT通路的激活狀態進一步區分，分別為MAPK高表達和WNT/MAPK均高表達兩個亞型。
鑒於KRAS突變對腸癌細胞表型有顯著影響，研究人員接下來探究了治療壓力對腸癌細胞命運的作用。他們注意到，AKG12D腸癌小鼠模型接受KRAS抑製劑MRTX1133治療後，WNT/MAPK均高表達細胞群體受到抑制，而WNT高表達細胞群體則被富集，導致細胞狀態與APC型腫瘤相似。
考慮到上述變化在治療僅4天後即已出現，研究人員認為上皮細胞可塑性是治療過程中一種內在的適應性反應，而非獲得性耐葯的結果，後續轉錄組分析也支持上述推測。簡單來說，KRAS突變和KRAS抑製劑帶來的上皮細胞表型轉變，是癌細胞耐葯的機制。
研究人員在開展空間轉錄組學研究後發現，AKG12D腫瘤在接受KRAS抑製劑治療後，形態學特徵和組織結構未發生改變，這再次表明KRAS抑製劑的影響僅限於細胞可塑性層面，並未影響腫瘤整體的組織結構。
值得注意的是，研究人員在研究腸癌的肝轉移時，發現轉移灶在形成異質性之前均經歷了單一的上皮細胞狀態，這提示存在一個治療干預的「時間窗口」，在此期間抑制MAPK通路產生了一定的治療效果。研究人員認為，這些數據表明腸癌的早期肝轉移存在治療弱點，可能為微小殘留病灶或新輔助治療場景提供臨床干預機會。
除了KRAS之外，下游的BRAF突變（發生率為10%）也會激活MAPK信號通路，按理說也會導致與KRAS突變類似的上皮細胞表型變化。果不其然，在研究人員構建的模擬BRAF突變癌症患者腫瘤特徵的癌細胞系中，也發現CBC特徵的明顯抑制和RSC特徵的富集。不過，由於腸癌中BRAF突變一般不伴隨APC突變發生，因此這個模型缺乏WNT通路激活。這也意味著在治療壓力下，這些腫瘤可能無法迅速轉變為另一種富含WNT活性的細胞表型。
事實確實如此，雖然與BRAF抑製劑單葯治療相比，BRAF抑製劑聯合EGFR抑製劑，使無瘤生存期延長了一倍；但是小鼠模型最終仍出現耐葯。那些疑似耐葯的癌細胞仍保留侵襲特性，但表現出上皮細胞中MAPK活性降低，而WNT高表達和WNT/MAPK均高表達的細胞群則明顯擴增。這表明，雖然BRAF突變腫瘤缺乏WNT通路突變，其上皮細胞仍能通過表型轉換（從依賴MAPK信號的狀態轉向WNT通路激活狀態）對抗靶向治療，以維持腫瘤細胞的存活、生長和進展。
在之前的很多研究中，科學家都注意到，RNF43的功能缺失突變在人類BRAF突變型結直腸癌中常見，並且預示著對BRAF聯合EGFR抑制治療具有極佳的療效。在這個研究中，研究人員也注意到，BRAF突變驅動的腫瘤在獲得對BRAF抑製劑聯合EGFR抑製劑靶向治療的耐藥性後，RNF43顯著上調。這提示RNF43可能會影響腸癌細胞的可塑性。在完成一些列研究之後，研究人員確認，RNF43的缺失限制了腫瘤上皮細胞在應對MAPK靶向治療時的內在可塑性，而正是這種限制促進了治療反應的發生。
總的來說，英國癌症研究中心蘇格蘭研究所的研究人員確定了腸癌對MAPK通路抑製劑耐葯的新機制——上皮細胞可塑性。這一發現豐富了我們對腸癌耐葯的認知，之前認為主要是MAPK通路再激活導致耐葯，由於過程複雜難以干預。這一發現提示，未來的聯合治療可能需要同時靶向MAPK通路和WNT通路（例如RNF43等），以鎖死癌細胞的所有逃生出口。
參考文獻：
[1].White, M., Mills, M.L., Millett, L.M. et al. MAPK-driven epithelial cell plasticity drives colorectal cancer therapeutic resistance. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09916-w
本文作者丨BioTalker
