糖尿病為何導致焦慮障礙？《自然》子刊研究發現隱藏神經機制

近日，中國科學院上海藥物研究所研究員李佳和臨港實驗室研究員臧奕合作，報道了高血糖可通過調節中央前額葉皮層和腹側海馬的神經元ccl2及神經免疫細胞活化，從而促進糖尿病小鼠焦慮行為。相關研究成果以neuronal ccl2 responds to hyperglycemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes為題，發表在《自然-代謝》（nature metabolism）上。

有研究發現，焦慮障礙在糖尿病人群中有較高發生率，並損害糖尿病治療的依從性。但是，針對糖尿病患者焦慮症的綜合干預方案有限。這是由於傳統抗焦慮藥物可能加重代謝問題，使患者難以在治療中獲益。因此，探討糖尿病-焦慮共病機制是解決問題的關鍵途徑。長期以來，「中樞胰島素抵抗」被認為是糖尿病患者焦慮障礙的主要誘因。然而，最新研究揭示，全腦胰島素受體敲除小鼠模型未出現焦慮表型。這一發現質疑了「中樞胰島素抵抗」理論的可靠性。因此，亟需探索新機制以揭示糖尿病-焦慮障礙共病的發生機制。

糖尿病治療的臨床觀察表明，使用非依賴胰島素的降糖藥物與較低的焦慮障礙風險相關，提示高血糖可能是糖尿病並發焦慮症的主要原因。然而，高血糖調控焦慮障礙的因果關係和具體機制尚不清楚。

有研究發現，糖尿病和精神疾病患者的外周血液中多種趨化因子水平升高。由此，研究人員提出了高血糖引起特定趨化因子升高以促發焦慮症這一科學假設。

該研究通過stz誘導的糖尿病小鼠模型來評估小鼠焦慮行為，並篩查焦慮相關腦區及外周組織中趨化因子的表達變化，發現ccl2在中樞神經系統和外周均顯著上調。ccl2的全身敲除可緩解焦慮行為，表明其在糖尿病相關焦慮中的重要作用。進一步，研究通過特異性抑制外周或中樞ccl2發現，僅抑制中樞ccl2能夠改善焦慮癥狀，而外周ccl2的抑制無效，表明糖尿病小鼠的焦慮行為主要依賴中樞系統中的ccl2。

▲神經元ccl2作為糖尿病和焦慮障礙的疾病交互關鍵機制（圖片來源：參考資料[1]）

同時，ccl2的表達集中在中央前額葉皮層和腹側海馬腦區，且特異性定位於神經元。細胞實驗揭示，高血糖可通過激活神經元滲透壓感受器tonebp，轉錄上調神經元ccl2表達，從而促進焦慮行為發生。

機制研究發現，ccl2通過與其受體ccr2結合，激活神經免疫細胞尤其是小膠質細胞和外周入侵的單核細胞，誘導神經炎症，並加劇焦慮行為。藥理學干預實驗顯示，廣譜神經免疫抑製劑及ccr2抑製劑均可緩解焦慮癥狀。同時，在高脂誘導的糖尿病小鼠中，tonebp-ccl2-焦慮軸仍然存在，且非胰島素依賴的降糖藥物可改善焦慮表型。

進一步，研究顯示，中央前額葉皮層和腹側海馬腦區的神經元特異性ccl2過表達可誘發焦慮行為。基於糖尿病患者的轉錄組學分析發現，神經元的tonebp-ccl2軸及相關炎症通路在糖尿病患者大腦中上調，表明這一機制或在臨床上具有重要意義。

上述研究揭示了糖尿病小鼠焦慮行為的神經炎症機制，並強調了該機制在外周代謝紊亂與焦慮障礙的疾病交互中的關鍵作用。

研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市市級科技重大專項等的支持。