2024年04月02日23:45:05 健康 1895

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隨著一系列新葯的問世，肺癌診療如今已步入慢病化精準管理的時代，對肺癌患者生命長度和生存質量的追求已同等重要，然而新的科學問題也在不斷浮現，臨床實踐面臨新挑戰。癌肺共病（LCC,Lung Cancer Comorbidities）診療這一新理念，正契合當下的肺癌診療新格局。《肺癌合併慢性阻塞性肺病（LC-COPD）診療國際專家共識》倡導^[1]，在共病患者治療中實踐「癌肺同治」的理念。針對LC-COPD患者的免疫治療，需綜合考慮肺癌臨床分期、病理類型、PS評分和COPD狀況。當COPD病情控制處於穩定期時，可行免疫單葯或免疫聯合治療，同時密切監測免疫治療相關不良反應（推薦等級：A；證據水平：2a）。「癌肺共病」是結合臨床實踐提出的診療新理念。是在全面掌握並整合患者疾病信息的基礎上，把複雜醫學問題清晰化、條理化、規範化、個體化，以「癌肺共病」理念為出發點，快速抓住患者診療中的主要矛盾再進行綜合管理，這將更有利於我們臨床工作的高質量開展。

專家簡介

周承志教授

主任醫師，博士生導師
廣州醫科大學附屬第一醫院副院長、國家呼吸醫學中心臨床診療部部長、呼吸與危重症學科常務副主任。
在國際上率先提出「重症肺癌」的概念，並牽頭髮表第一版「重症肺癌國際共識」「肺癌合併COPD診療國際共識」

學術任職：
中華醫學會呼吸分會肺癌學組副組長
中國呼吸腫瘤協作組（CROC）秘書長兼青委副主委
中國肺癌早診早治能力提升工程專家委員會副主席
中國健康促進基金會呼吸病學分會副主委
CSCO患教委員會及老年腫瘤防治專委會委員
廣東省胸部腫瘤疾病學會腫瘤危重症專委會主任委員
廣東省精準醫學應用學會肺癌分會主任委員
廣東省醫學會肺部腫瘤學分會副主委
廣東省醫師協會腫瘤腫瘤重症專委會主委（籌）
第二屆「人民好醫生-金山茶花-肺癌領域傑出貢獻獎」、第五屆「羊城好醫生」第一屆「廣州實力中青年醫生」

肺癌伴合併症患者診療的當前現狀與主要矛盾

在我國，肺癌和慢阻肺病是兩個嚴重的公共衛生問題。肺癌患者中慢阻肺病的患病率約為40%~70%，肺癌患者中慢阻肺病診斷率及規範治療率較低，僅7.1%的患者能夠獲得準確全面診斷，僅28%~35%患者獲得規範化治療^[2-3]，診療情況不容樂觀。

伴肺部合併症（包括合併COPD或肺氣腫）的肺癌患者預後更差。一項基於台灣省人群的回顧性隊列研究^[4]納入了101776 例肺癌患者，分析了 16 年隨訪期間肺癌診斷和生存數據，結果顯示，伴肺部合併症的肺癌患者總生存（OS）率顯著低於未伴肺部合併症患者。此外，相較於其他組織學亞型的患者，鱗癌患者合併症的發生率更高，且在非小細胞肺癌（NSCLC）患者合併COPD患者中，鱗癌與較短OS獨立相關^[5]。

近年來，隨著肺癌的診斷和治療手段的越來越多樣化，化療、免疫治療、靶向治療不斷地應用到肺癌治療領域，肺癌患者帶瘤生存以及長期生存不再是「夢想」。尤其是近年來如火如荼的免疫治療，改變了肺癌患者的治療模式。

肺癌合併症患者，是否能從免疫治療中獲益？研究發現，肺癌和COPD有著共同的病理生理基礎，包括易感基因、免疫異常、慢性炎症損傷和氧化應激等^[6]。COPD的慢性炎症會導致細胞因子持續生成，而TGF-β1會誘導Tregs中PD-L1的表達，導致T細胞內免疫失衡和免疫逃逸，這為共病患者接受免疫治療提供了理論基礎。多項研究顯示，COPD並不是肺癌患者接受免疫治療的危險因素^[7]。相反，患有COPD的肺癌患者可能相較於無COPD的患者，獲得更多收益，包括更佳的無進展生存期（PFS）、OS和客觀緩解率（ORR）^[8]。

患有COPD的肺癌患者可能比無COPD的肺癌患者獲益更多，PFS、OS和ORR均更佳

然而，現實情況是，在伴有合併症的肺癌患者中，免疫治療的應用比例較低，這其中免疫相關不良事件（irAE）成為了主要治療難題。相較於肺癌未伴有合併症的患者，Charlson-Deyo合併症評分1或≥2的患者，免疫治療的使用率顯著降低。

肺癌患者在接受免疫治療時，伴有合併症的整體不良事件（AE）發生率較高。特別是，伴有COPD的肺癌患者，在免疫治療過程中更容易遭受免疫相關肺炎的困擾。根據2023年免疫檢查點抑製劑毒性管理指南^[9]，高危人群包括：先前患有COPD、肺纖維化、鱗癌、曾接受胸部放療、正在接受聯合治療的患者，以及現存活動性感染的患者。這些人群在免疫治療期間需特別關注並防範免疫相關性肺炎的發生。

免疫相關肺炎（CIP）是接受 ICI 治療的 NSCLC 患者預後不良的嚴重併發症，研究發現，與無重度CIP的患者相比，有重度CIP（≥3級）患者的中位PFS和OS顯著縮短^[10]。此外，免疫治療中的irAE會導致治療中斷，顯著影響免疫治療的療效。相較於持續的PD-1抑製劑治療，由於irAE引發的治療中斷，患者的OS較低^[11]。

與連續 PD-1抑製劑治療相比，由於 irAE導致的治療中斷與較低的中位OS 相關

可以看到，肺癌伴合併症患者在尋求免疫治療藥物時，提出了更為嚴苛的要求。在藥物起到療效的同時，極大的提高了安全性的需求，療效與安全性如何兼顧成為共病患者治療的主要矛盾。

PD-L1抑製劑如何科學化解矛盾為共病患者帶來獲益

PD-L1與PD-1抑製劑的作用機制各異，PD-L1所引發的免疫相關肺炎發生風險相對較低^[12]。PD-1抑製劑能阻斷PD-1-PD-L2信號傳導，進而增加細胞因子的生成和/或刺激CD4+T細胞的增殖，從而加大CIP的發病率和嚴重程度。然而，PD-L1抑製劑並不影響PD-L2與其受體PD-1之間的互動，這一特點與肺組織的免疫耐受性密切相關。值得注意的是，RGMb是PD-L2的重要配體之一，PD-1抑製劑可促進PD-L2與RGMb結合。進一步分析PD-L2/RGMb信號通路，我們可以發現：該通路會導致肺內駐留T細胞的劇烈擴增，提升T細胞對自身抗原的活性，破壞肺部的免疫耐受，最終誘導肺炎發生^[12]。薈萃分析表明^[13]，NSCLC中PD-L1抑製劑CIP發生率顯著低於PD-1抑製劑。

PD-L1與PD-1抑製劑作用機制不同

薈萃分析：NSCLC中PD-L1抑製劑CIP發生率顯著低於PD-1抑製劑

組成抗體的氨基酸序列全部來自人類的抗體為全人源抗體，相較於其他類型的抗體，其免疫原性較低，從而降低了引發免疫反應的風險。目前的全人源化抗體包括納武利尤單抗、信迪利單抗、度伐利尤單抗以及舒格利單抗等。其中舒格利單抗是當前醫療領域關注的全長全人源免疫檢查點抑製劑。

全人源抗體

GEMSTONE-301研究^[14]是一項Ⅲ期臨床試驗，納入了100%的中國Ⅲ期不可切NSCLC患者，研究探討了同步或序貫放化療後免疫鞏固治療的療效。值得注意的是GEMSTONE-301採用了順序檢驗，其關鍵次要終點OS證據級別與主要終點PFS相同。

GEMSTONE-301研究設計

在Ⅲ期不可切NSCLC患者接受同步或序貫放化療後，舒格利單抗免疫鞏固治療展示出良好的安全性。在鞏固治療兩年期間，僅3%的患者發生3級或4級肺炎或免疫相關性肺炎。

GEMSTONE-301研究安全性

在另一項研究GEMSTONE-302中^[15-16]，舒格利單抗同樣顯示了卓越的療效和良好的安全性。GEMSTONE-302研究是全球首個同時在晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC一線治療中取得成功的Ⅲ期臨床研究。採用舒格利單抗聯合化療一線治療IV期NSCLC，研究結果顯示，≥3級免疫相關不良事件發生率低，僅為4.1%，免疫相關肺炎發生率同樣較低，發生率僅為1.3%，≥3級為0.9%。這一突破性成果，為肺癌患者帶來了新的希望，尤其是鱗癌合併症患者可以考慮舒格利單抗聯合方案。

GEMSTONE-302研究安全性

從平衡到均衡：肺癌伴合併症患者免疫治療的更優選擇

舒格利單抗由於獨特的抗體設計，具備獨一無二的雙重抗腫瘤機制，即通過阻斷PD-1/PD-L1信號通道，激活特異性免疫，進而介導T細胞增強抗腫瘤效應。同時獨特地保留了抗體與巨噬細胞表面FcγR結合的能力，激發固有免疫，並進一步促使巨噬細胞吞噬腫瘤細胞^[14-15,19]。

舒格利單抗具有雙重抗腫瘤機制，同時激活T細胞和巨噬細胞殺傷腫瘤

GEMSTONE-301研究中^[14]，舒格利單抗鞏固治療展現出顯著成效，其鞏固治療顯著延長PFS，將疾病進展或死亡風險降低了35%，為患者帶來了福音。

GEMSTONE-301研究重複並驗證了PACIFIC模式，cCRT後免疫鞏固治療可顯著延長患者PFS

與PACIFIC結果間接來看，GEMSTONE-301研究在年齡≥65歲的患者中，舒格利單抗鞏固治療的PFS-HR（風險比）值更低，展現出卓越的療效^[17-18]。

≥65歲患者中舒格利單抗鞏固治療的PFS-HR值更低（非頭對頭研究請勿直接對比）

在GEMSTONE-302研究中^[15-16]，舒格利單抗與化療的聯合應用在延長患者PFS和OS方面均取得了顯著成果。在所有預設的亞組中，PFS和OS均顯示出一致的獲益。在鱗癌患者中，採用舒格利單抗聯合化療的一線治療方案，患者的mPFS達到8.3個月，HR=0.34；mOS為23.3個月，HR=0.56。這一結果無疑為鱗癌患者帶來了新的希望。同樣，在非鱗癌患者中，舒格利單抗與化療的聯合治療也展現出了卓越的效果。患者的mPFS為9.6個月，HR=0.59；mOS為26.9個月，HR=0.72，進一步證實了舒格利單抗在非鱗癌患者治療中的重要作用。

GEMSTONE-302研究所有預設的亞組的PFS和OS

基於優異的療效和安全性，CSCO 2023指南I級推薦舒格利單抗用於IV期NSCLC一線治療，及局部晚期NSCLC同步、序貫放化療後的免疫鞏固治療。

對於處於COPD控制穩定期的共病患者，在其免疫治療的選擇中，是否PD-L1最終的治療結果優於PD-1，以及對於療效及安全性的量化，急需前瞻性研究，提供進一步的證實。

「癌肺共病」這一新理念的提出，順應了肺癌進入慢病化管理時代進程的需求。目前對「癌肺共病」尚存在認知薄弱、診斷不足、病情複雜、治療難度大、各疾病間潛在相互機制未明等難點。在肺癌患者長生存、高質量的更高要求下，以「癌肺共病」理念為出發點，快速抓住患者診療中的主要矛盾再進行綜合管理，以人為本，同診共治的綜合治療理念亟待推廣和踐行。

參考文獻：

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