前言
中國子宮內膜癌的發病率居女性生殖系統惡性腫瘤的第二位，發達國家居首位[1]。 其中晚期子宮內膜癌無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均較短，亟需更加有效的治療方案,延長患者生存。近年來針對複發或轉移性子宮內膜癌開展了許多新的探索性研究，例如免疫+化療、免疫+靶向治療等。
DUO-E是第一個國際多中心 III 期臨床試驗證明了免疫療法加 PARP抑製劑對晚期或複發性子宮內膜癌的臨床益處。在今年10月20~24日召開的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上首次公布了其研究數據。國際頂尖腫瘤學期刊Journal of Clinical Oncology（IF=45.3）於2023年10月21日同步重磅發表了DUO-E全文[2]。十分榮幸，醫脈通邀請到DUO-E研究PI四川大學華西第二醫院尹如鐵教授對此次公布的研究結果進行解讀，並結合GINECO-UTOLA隨機IIb期試驗的結果進行點評。
尹如鐵 教授
四川大學華西第二醫院教授/主任醫師 博士生導師
四川省學術技術帶頭人、省衛健委學術帶頭人
「天府青城計劃」天府名醫
中華醫學會腫瘤學分會婦科腫瘤專業委員會副主任委員
國家癌症中心卵巢癌質控專家委員會副主任委員
中國老年學和老年醫學學會婦科分會副主任委員
中國醫藥教育協會婦科腫瘤醫學教育委員會副主任委員
中國初級衛生保健基金會婦科專業委員會副主任委員
中國抗癌協會第一屆婦科腫瘤整合康復專業委員會副主任委員
中國優生學協會陰道鏡和宮頸病理學分會常委（CSCCP）
中國醫學裝備協會放射治療裝備技術分會常委
中華預防醫學會生殖健康分會婦科腫瘤學組副組長
四川省預防醫學會婦科腫瘤預防控制分會主任委員
四川省腫瘤學會副理事長/婦科腫瘤專業委員會主任委員
四川省醫師協會腫瘤學分會副理事長
專業特長：外陰陰道宮頸病變及婦科惡性腫瘤綜合治療
DUO-E光華初綻為複發或轉移性子宮內膜癌患者帶來新的治療方案
DUO-E研究（GOG 3041/ENGOT-EN10）是一項三臂、隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心III期臨床試驗[3]，旨在評估一線卡鉑和紫杉醇（CP）聯合度伐利尤單抗，隨後在維持期使用度伐利尤單抗聯合或不聯合奧拉帕利治療新診斷晚期或複發性子宮內膜癌患者的療效。
DUO-E研究中，718名新診斷III、IV期或複發的上皮性子宮內膜癌（不包括肉瘤）患者，按1:1:1隨機分組，分別接受每三周一次1120mg 度伐利尤單抗或安慰劑治療，並聯合含鉑標準化療。化療停止後，患者接受每四周一次的1500mg的度伐利尤單抗或其安慰劑作為維持治療，或聯合服用300mg的奧拉帕利或其安慰劑每天兩次，直至疾病進展或24個月。研究的雙重主要終點分別是度伐利尤單抗單葯組（Arm B）與度伐利尤單抗+奧拉帕利組(Arm C)的PFS。關鍵次要終點包括OS、客觀有效率（ORR）、緩解持續時間（DoR）以及安全性和耐受性。研究分層因素包括患者的錯配修復（MMR）狀態、疾病階段以及地域。
圖1：DUO-E研究設計
研究結果顯示，在ITT人群（N=718），與單獨使用化療相比（A組），度伐利尤單抗加一線化療後度伐利尤單抗單葯（B組）或者聯合奧拉帕利（C組）維持治療分別可以降低疾病進展風險29%和45%，度伐利尤單抗+奧拉帕利組（C組）的中位PFS為15.1個月，而單獨化療組（A組）僅9.6個月。
圖2：ITT人群的PFS數據
亞組分析顯示，在錯配修復功能缺陷（dMMR）人群中，度伐利尤單抗單葯組（B組）（未達到 vs 7.0個月，HR:0.42）和度伐利尤單抗+奧拉帕利組（C組）（31.8個月 vs 7.0個月，HR:0.41），相比對照組（A組）均有PFS獲益。
在錯配修復功能正常（pMMR）人群中，與對照組（A組）相比，度伐利尤單抗聯合奧拉帕利（C組）和度伐利尤單抗單葯組（B組）分別降低了43%和23%疾病進展風險，聯合奧拉帕利維持治療可進一步延長PFS並降低疾病進展風險，對照組（A組）、度伐利尤單抗單葯組（B組）和度伐利尤單抗聯合奧拉帕利（C組）的中位PFS分別為9.7個月、9.9個月（HR:0.77）和15.0個月（HR:0.57）。
圖3：dMMR和pMMR人群的PFS數據
根據PD-L1狀態進行的亞組分析表明，在PD-L1陽性（TAP≥1%）亞組中，度伐利尤單抗單葯組（B組）和度伐利尤單抗+奧拉帕利組（C組）相比對照組（A組）的PFS均有獲益（9.5個月 vs 11.3個月 vs 20.8個月），疾病進展風險分別下降37%和58%。在PD-L1陰性（TAP<1%）亞組，度伐利尤單抗單葯組（B組）和度伐利尤單抗+奧拉帕利組（C組）相比對照組（A組）分別降低了11%和20%疾病進展風險。
圖4：PD-L1陽性和PD-L1陰性人群的PFS數據
目前，OS中期分析數據尚不成熟，與單獨化療相比，兩種治療方案都有良好的獲益趨勢。（度伐利尤單抗單葯組vs. 對照組HR:0.77，P=0.120；度伐利尤單抗+奧拉帕利組vs. 對照組HR:0.59，P=0.003）。
圖5：ITT人群的OS數據
此外，度伐利尤單抗聯合化療與度伐利尤單抗聯合奧拉帕利的安全性和耐受性與既往臨床研究中觀察到的結果及單個藥物的安全性特徵大致一致。
圖6：總體安全性數據
DUO-E研究達到雙主要終點，首次展示了免疫療法與PARP抑製劑相結合可為新診斷晚期或複發性子宮內膜癌患者帶來顯著臨床改善的潛力，該方案可能成為臨床治療新策略，從而改善患者預後。
GINECO-UTOLA初露鋒芒奧拉帕利維持治療又添一證
本次大會中，不僅免疫檢查點抑製劑聯合PARP抑製劑維持治療取得重大突破，PARP抑製劑單葯在子宮內膜癌患者中的維持治療也獲得了新進展。一項雙盲、隨機對照、多中心IIb期試驗[4]GINECO-UTOLA進一步證實了奧拉帕利在晚期/轉移性子宮內膜癌患者維持治療中的作用。該研究納入147名既往接受過手術治療、輔助化療、放療和激素治療，且一線化療後達到緩解的晚期/轉移性子宮內膜癌患者。患者按2:1隨機接受奧拉帕利或安慰劑維持治療，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。並對P53、MMR狀態和對先前化療的反應進行分層。主要終點為ITT人群的PFS。
圖7：GINECO-UTOLA研究設計
結果表明，ITT人群中，奧拉帕利組和安慰劑組的中位PFS分別為5.6個月和4.0個月（HR:0.94，P=0.29），在同源重組修復缺陷（HRD）人群中，無論P53狀態如何，奧拉帕利組的中位PFS均高於安慰劑組（5.4個月vs.3.6個月，HR:0.59，P=0.02）。在對化療完全緩解的46名患者中，兩組的中位PFS分別達到了8.8個月和3.8個月。而所有亞組的OS均無差異。安全性與其他癌症相似且可接受。
GINECO-UTOLA是首個評估奧拉帕利用於晚期/轉移性子宮內膜癌維持治療的研究，並結合患者的分子狀態進行分層分析，該結果提示奧拉帕利維持治療可延長HRD陽性晚期/轉移性子宮內膜癌患者的PFS，也為未來在這一特定人群中進行更深入的PARP抑製劑研究提供了臨床依據。
專家點評
目前已有多種免疫檢查點抑製劑獲批用於晚期或複發性婦科惡性腫瘤的治療，然而免疫單葯的臨床獲益有限，探索免疫聯合化療、放療、靶向治療、雙免治療等模式的研究逐漸成為熱點。NRG-GY018[5]、RUBY[6]及本次大會公布的GINECO-UTOLA等研究證實了免疫檢查點抑製劑+化療和PARP抑製劑在子宮內膜癌的特定亞組中發揮了出色的療效。DUO-E研究的精妙設計及創新性的結果進一步表明免疫檢查點抑製劑與化療、PARP抑製劑聯合應用產生的協同抗腫瘤活性引人注目。新診斷的晚期或複發性子宮內膜癌患者在度伐利尤單抗聯合一線化療後採用度伐利尤單抗聯合或不聯合奧拉帕利維持治療顯著延長了全人群的PFS。該結果不僅為我們治療本組疾病提供了新的治療策略，也為未來的研究提供了新的方向：MSI-H/dMMR型在子宮內膜癌中的發生率較高，對免疫單葯治療的反應較好；但在pMMR患者中依然存在著巨大的未被滿足的臨床需求，化療+度伐利尤單抗+奧拉帕利聯合方案凸顯了統計學意義和臨床意義的PFS改善；對於非MSI-H/dMMR的患者，在腫瘤分子分型指導下採用免疫聯合治療策略可進一步擴大獲益人群。另外，在化療+度伐利尤單抗的組合中加入奧拉帕利維持治療能夠改善PD-L1陽性患者的生存結果。綜觀DUO-E研究的最新數據，免疫治療已在子宮內膜癌一線治療中佔據了重要地位，它與PARP抑製劑的聯合應用有望重塑子宮內膜癌一線治療的新格局。
參考文獻（向上滑動查看）：
[1]. 中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會.子宮內膜癌診斷與治療指南（2021年版）[J].中國癌症雜誌,2021,31(06):501-512.
[2]. Westin SN, Moore K, Chon HS, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial. J Clin Oncol. 2023 Oct 21:101200JCO2302132.
[3]. S.N. Westin, K.N. Moore, H.S. Chon, et al. Durvalumab (durva) plus carboplatin/paclitaxel (CP) followed by maintenance (mtx) durva ± olaparib (ola) as a first-line (1L) treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC): Results from the phase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial. 2023 ESMO. Abstract LBA41.
[4]. F. Joly Lobbedez1, A. Leary2, I.L. Ray-Coquard, et al. Olaparib vs placebo as maintenance therapy after platinumbased chemotherapy in advanced/metastatic endometrial cancer patients: The GINECO randomized phase IIb UTOLA trial. 2023 ESMO. Abstract LBA 42.
[5]. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170.
[6]. Matthew A. Powell, Sakari Hietanen, et al. Dostarlimab for primary advanced or recurrent (A/R) endometrial cancer (EC): Outcomes by blinded independent central review (BICR) of the RUBY trial (ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY). 2023 ASCO Abstract 5503.
撰寫：Dreams
審校：Dreams
排版：Babel
執行：Babel
本平台旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平台發布的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用於了解醫學信息以外的目的，本平台不承擔相關責任。本平台對發布的內容，並不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯繫，我們將儘快處理。
![[癌症 分享] 懷孕成功變刮宮？我患上子宮內膜癌？！#懷孕 #罹癌 #子宮內膜癌 #婦科 #癌治療 #分享 - 天天要聞](https://i.ytimg.com/vi/wXNgnOoAX9g/hq720.jpg?sqp=-oaymwEcCNAFEJQDSFXyq4qpAw4IARUAAIhCGAFwAcABBg==&rs=AOn4CLC6ovVE9vEjmxC42p19f69wIcB3_w)
