2023年10月08日17:28:04 健康 1379

自30多年前發現囊性纖維化跨膜調節因子（CFTR）基因缺陷以來，囊性纖維化治療的格局不斷發生變化。在全球醫學界針對囊性纖維化研究與臨床照護方面的共同努力下，使用高效藥物治療疾病成為目前的重點，而不僅僅是控制CFTR功能障礙的下游效應（即粘液阻塞、感染和炎症）。在本專輯中，四篇專輯文章對囊性纖維化治療的最新進展進行了全面回顧，並探討了尚存在的認識不足與治療難題。

在本專輯中，Jennifer L Taylor-Cousar及其同事介紹了CFTR調節劑藥物的研發歷史以及具有關鍵意義的三期試驗，這為囊性纖維化患者開啟了疾病治療與呼吸健康的新時代。

Simon Y Graeber和Marcus Mall回顧了如何通過對CFTR功能障礙在氣道中產生影響的不斷認識，從而研究出新的藥物治療來改善CFTR功能障礙以及新的對症治療手段。

《柳葉刀-呼吸病學》（The Lancet Respiratory Medicine）上的兩篇論文對這些綜述進行了補充。Nicole Mayer-Hamblett及其同事探討了創新療法研發的複雜性和所面臨的挑戰，這需要現有臨床試驗網路在全球範圍內的緊密合作；Katherine B Hisert及其同事則從不同的角度探討了囊性纖維化患者在調節劑藥物時代面臨的重要問題和挑戰，以及這些難題給臨床照護帶來的影響。

高效的CFTR調節劑藥物最初是通過高通量篩選發現的，這些口服藥物同時含有針對CFTR突變蛋白摺疊和門控缺陷的校正劑和增效劑化合物。這些藥物主要針對最常見的致病突變體F508del，並已取得空前的臨床療效和可接受的安全性。目前，CFTR調節劑藥物已成為治療符合相應突變的囊性纖維化患者的標準藥物，Taylor-Cousar及其同事在本專輯中對此進行了綜述。

儘管最初只批准適用於有F508del CFTR突變的患者，但對三聯療法elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor（ETI）有反應的CFTR突變列表正在不斷擴大。在美國，食品藥品監督管理局（FDA）根據在非人類細胞系中產生的體外療效數據，批准將CFTR調節劑藥物使用於未納入III期試驗的177種罕見突變的患者。這一做法尚未被其他機構接受。正如Graeber和Mall所強調的那樣，利用源自患者的模型系統進行治療分型的方法為測試囊性纖維化患者的個體藥物反應提供了獨特的機會，並使個體患者能夠獲得藥物治療。2023年，法國「仁愛項目」（Compassionate Program）報告稱，大約一半沒有F508del基因突變的患者對ETI有臨床反應，其中這其中包括一大部分攜帶CFTR突變位點中尚未被FDA批准使用ETI的患者。因此，CFTR調節劑藥物有望使90%以上的囊性纖維化患者受益。

儘管這些方法成功地提高了高收入國家獲得高效療法的機會，但作為地球村，我們必須倡導向生活在低收入和中等收入國家的人們推廣現代囊性纖維化療法（正如Mayer-Hamblett及其同事所聲明的）。藥物開發應借鑒其他罕見病案例中實施的成功模式，包括向仿製葯公司發放自願許可證等。

近10%的囊性纖維化患者不符合使用目前CFTR調節劑藥物的條件，他們常常感到自己被邊緣化，如何滿足這些患者的需求是一項巨大的挑戰。這些患者中有許多人存在如提前終止密碼子或基因大部分缺失這樣的突變，導致缺乏可調節的CFTR蛋白。與一般囊性纖維化患者人群相比，不符合CFTR調節劑藥物治療條件的人群中，黑人、印第安人以及非白人群體所佔比例更大。少數群體歷來受到系統性種族主義的影響，被排除在臨床試驗之外。因此，要培養人們對醫療體系的信任並扭轉這一趨勢，還有很多工作要做。Hisert及其同事指出，為了確保藥物研發項目能夠滿足目前不符合調節劑藥物治療條件人群的需求，囊性纖維化社群中所有成員的更多參與至關重要。

一支有力的研發管線正專註於開發核酸療法（NABTs）的基因替換和基因編輯策略，以滿足目前不符合CFTR調節劑藥物治療條件或無法耐受現有CFTR調節劑藥物的囊性纖維化患者的需求。這些治療方法包括變異特異性NABT（如針對具有挑戰的剪接突變和無義突變的反義寡核苷酸）和變異不確定性NABT（包括吸入CFTR mRNA和藉助於病毒載體的CFTR基因遞送療法）。無法接受高效調節劑藥物治療的囊性纖維化患者人數較少，在這些患者中開展臨床試驗需要創新的臨床試驗策略，以支持多種療法的並行推進，而這些療法的成功在很大程度上取決於全球合作（如Hamblett及其同事所述）。

高效CFTR調節劑藥物能在多大程度上充分控制氣道感染和炎症，並防止肺部疾病的惡化，這一點尚無定論。真實世界觀察性研究強調，儘管相較於未使用藥物的患者，使用CFTR調節劑藥物的患者氣道感染和炎症情況有所改善，但氣道感染和炎症仍持續存在。這些結果表明，抗感染和抗炎療法仍有繼續進行的必要，至少對於已確診肺部疾病的患者來說是如此。繼續開展國際研究，監測接受高效調節劑藥物治療患者的更多臨床結果並闡明其表型，將對未來新型對症療法的臨床試驗提供關鍵信息，發揮重要作用。

囊性纖維化照護的巨大轉變使這一罕見疾病成為分子療法變革的先驅。正如這一及時的專輯中所概述的，挑戰依然存在——特別是涉及這些尖端治療的公平可及性，以及針對所有CFTR突變類型的疾病治療研發。展望未來，持續的全球合作與創新是實現治癒疾病願景過程中必不可少的步驟。END

作者介紹及利益聲明

FR declares consulting fees from Vertex Pharmaceuticals. LP declares no competing interests.

Lucy Perrem, *Felix Ratjen [email protected]

Department of Respiratory Medicine, Children』s Health Ireland, Dublin, Ireland (LP); Division of Respiratory Medicine, Department of Paediatrics, The Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada (FR); Translational Medicine Program, SickKids Research Institute, Toronto, ON, Canada (FR); University of Toronto, Toronto, ON, Canada (FR)

參考文獻

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