將癌細胞轉化為癌症疫苗，消滅癌細胞，防止複發?
癌症疫苗一直是一個熱門研究方向。治療性腫瘤細胞(thtc)有望成為一類新的抗癌製劑，因為它們天然攜帶腫瘤新抗原，可以觸發免疫細胞向腫瘤部位的有效運輸，從而在不同類型的癌症中誘導抗腫瘤免疫反應。
目前，已有多項針對非小細胞肺癌、結直腸癌、黑素瘤等癌症的滅活腫瘤細胞的臨床試驗——滅活腫瘤細胞可以誘導有效的抗腫瘤免疫反應，但這種方法在誘導免疫反應之前不能殺死腫瘤細胞，因此效果有限。
活腫瘤細胞具有獨特的定位和腫瘤靶向潛力。因此，通過工程腫瘤細胞表達有治療效果的分子，同時利用它們的天然腫瘤抗原來源——可能是一種合理的思路。
在各種用於癌症治療的藥物中，干擾素β (ifn-β)因其同時具有直接(抑制腫瘤細胞增殖和血管生成)和間接(激活抗腫瘤免疫反應)作用而備受關注。然而，工程腫瘤細胞穩定分泌ifn-β不僅會殺死腫瘤細胞，而且會自我殺傷。
基於這些考慮，哈佛醫學院的研究人員chen等人通過crispr編輯敲除ifn-β受體從而使工程活腫瘤細胞對ifn-β不敏感，進而改造使之分泌干擾素β (ifnb)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)來靶向腫瘤並改變腫瘤微環境，這些工程治療腫瘤細胞(thtcs)在晚期致命的腦腫瘤——膠質母細胞瘤人源化小鼠中成功消除了腫瘤，使得生存率和長期免疫力提高。這些基因工程的腫瘤細胞不僅可以殺死腫瘤細胞，而且很容易被免疫系統發現、標記和記憶，從而達到抗癌和防止複發的雙重功能。
此外，chen等人採用了雙殺傷開關來防止繼發性腫瘤啟動，提供了一種將癌細胞轉化為有效的抗癌疫苗的有效和安全的治療方法，值得進一步研究。文章於2023年初發表在《科學》雜誌的子刊《科學轉化醫學》上，題為《雙功能癌細胞疫苗同時驅動直接殺傷腫瘤和抗腫瘤免疫》。
他們先使用crispr-cas9敲除干擾素-β特異性受體，使對干擾素-β (ifn-β)敏感的腫瘤細胞變為不敏感，隨後對其進行改造，釋放免疫調節劑ifn-β和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)。gm-csf的表達促進樹突狀細胞的抗原交叉呈遞、共刺激分子的表達和促炎細胞因子的產生，從而為免疫系統的長期抗腫瘤反應做好準備。
在膠質母細胞瘤腫瘤小鼠模型中，這些工程治療腫瘤細胞(thtcs)通過誘導caspase介導的癌細胞凋亡、下調癌症相關的成纖維細胞表達的血小板衍生生長因子受體β、激活抗腫瘤免疫細胞運輸和抗原特異性t細胞激活信號，成功消除了小鼠體內已建立的膠質母細胞瘤腫瘤。研究團隊還在多種原發性、複發性和轉移性小鼠癌症模型，以及在人源化小鼠模型中（包括來自人類的骨髓、肝臟和胸腺細胞模擬人類免疫微環境）中測試了治療性腫瘤細胞(thtc)的療效，結果表明治療性腫瘤細胞(thtc)可以賦予生存益處並建立長期免疫。
值得留意的是，由於這種癌症疫苗使用活的腫瘤細胞，為了確保安全性，研究小組在治療性腫瘤細胞(thtc)中加入由單純皰疹病毒1型胸苷激酶(hsv-tk)和雷帕黴素激活的caspase9組成的雙殺傷的安全開關，激活後可根除這些治療性腫瘤細胞，從而確保了方法的安全性。用雙功能療法武裝天然新抗原豐富的腫瘤細胞代表了一種有希望的實體腫瘤細胞免疫療法，實驗表明這種基於全癌細胞的雙功能治療方法，具有直接殺死腫瘤和免疫刺激的作用。研究人員建立了臨床轉化的路線圖。
該論文通訊作者khalid shah教授表示，研究團隊一直在追求一個簡單的想法:將癌細胞轉化為癌症殺手和疫苗，採用一種創新和可轉化的方法來開發的這種治療性抗癌疫苗策略適用於更廣泛的實體瘤，值得進一步探索，最終將對醫學產生持久的影響。
參考文獻：
bifunctional cancer cell–based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity
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