AD：睡眠不足影響大腦「排毒」再添力證！科學家發現，睡眠不足會導致大腦有毒蛋白增加，血液有毒蛋白減少

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不被鬧鐘支配睡到自然醒的早晨，是無數熬夜缺覺打工人的夙願。

在「卷」風盛行的今天，無論是學生黨還是上班族，沒有人能在熬大夜的潮流里獨善其身。

然而，高質量睡眠的腦電波節律有助於腦脊液（CSF）進入大腦，並「清洗」有害代謝物[1]。因此，缺覺不僅導致「禿頭」，還會傷害大腦，睡眠時間不足和睡眠質量差，都已被證明能夠增加認知障礙風險及阿爾茨海默病（AD）病理負擔[2]。

近日，來自華盛頓大學的Brendan P. Lucey團隊，在Alzheimer』s & Dementia發表了一項臨床交叉試驗結果[3]，讓我們對睡覺其實是「清洗」大腦有了更清晰的認知。

他們發現，在睡眠剝奪的情況下，CSF中Aβ40、Aβ42、蘇氨酸181未磷酸化tau（T181）、蘇氨酸217未磷酸化tau（T217）和蘇氨酸181磷酸化的tau（pT181）的濃度比基線增加約35%~55%（p<0.001），而血漿中上述蛋白質的水平則降低約5%~15%（p<0.007）。這個結果提示，睡眠不足時，大腦中的有害蛋白或不能通過腦脊液被排出到血液中。

值得一提的是，這也是科學研究首次利用成對的血液和腦脊液樣本，揭示了睡眠不足對腦脊液和血液AD生物標誌物有相反的影響。

論文首頁截圖

眾所周知，Aβ斑塊和磷酸化tau（P-tau）神經原纖維纏結沉積導致的進行性神經元、突觸丟失，是AD的病理特徵。

而CSF中可溶性Aβ和tau的濃度隨睡眠-覺醒活動而波動，在清醒時增加，在睡眠時減少[4]，一夜睡眠不足甚至增加約30%~50%[5,6]。

然而，隨著對AD外周生物標誌物研究的深入，血漿總tau蛋白、P-tau181、P-tau217、Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值等，有望在未來用於AD患者診斷，但睡眠對血漿AD生物標誌物的影響尚不清楚，既往研究證據也並不一致。

此外，睡眠剝奪是否影響腦脊液與血液中AD生物標誌物的相互轉換？血腦屏障又發生了怎樣的變化？這些問題都亟待解決。

為了解決上述問題，Lucey團隊發起了這項隨機交叉對照試驗。研究納入了5名30-60歲的認知正常個體，均無睡眠呼吸障礙、睡眠障礙及白天嗜睡癥狀。

他們被隨機分到兩組，分別在睡眠剝奪和正常睡眠條件下，通過留置腰椎導管及靜脈置管，每2小時採集一次血液和腦脊液，共持續36小時（基線時間：第1天7：00-第1天19：00；過夜時間：第1天21：00-第2天11：00）。經過長達4~6個月的洗脫期，兩組受試者條件互換並再次進行採集。

研究者測量了CSF和血漿中多種形式的Aβ和tau蛋白濃度，並根據基線時間的平均濃度進行歸一化，採用廣義線性混合模型來探究急性睡眠缺失對體液AD生物標誌物的影響。

這項隨機對照試驗的結果表明，在睡眠剝奪期間，Aβ40、Aβ42、T181、T217、pT181在腦脊液中的濃度，相比基線增加約35%~55%（p<0.001），在血漿中降低約5%~15%（p≤0.007）。也就是說，睡眠不足時腦脊液和血漿中Aβ及tau濃度呈相反變化。

Lucey團隊猜想，這一結果可能與血腦屏障運輸功能變化有關，因此他們測量了CSF和血漿中白蛋白濃度（白蛋白在血液中含量豐富，但不能在鞘內合成或代謝，被用于衡量血腦屏障通透性）。他們發現睡眠剝奪組CSF白蛋白平均夜間濃度比基線下降約18%（p<0.001），提示從血液到腦脊液的運輸受損或血腦屏障完整性增加。

睡眠剝奪對血漿及CSF中AD生物標誌物影響（紅：睡眠剝奪組，藍：對照組）

緊接著，他們發現睡眠剝奪期間所有AD生物標誌物的CSF/血漿比值增加（p<0.001），但CSF/血漿白蛋白比值卻下降（p<0.001）。這些發現進一步說明，睡眠剝奪損害了腦脊液和血漿之間的蛋白質轉運。

然而，值得注意的是，睡眠剝奪組與對照組間的腦脊液和血漿中比值型生物標誌物（Aβ42/40、pT181/T181、pT181/Aβ42）並無顯著差異。

睡眠剝奪對AD生物標誌物CSF/血漿比值影響（紅：睡眠剝奪組，藍：對照組）

總體而言，本研究表明一夜睡眠不足能夠通過破壞大腦清除機制，減少中樞神經系統中Aβ、tau和p-tau的清除，導致CSF中Aβ、tau和p-tau的濃度在一夜之間升高，而在血漿中降低。

然而，本研究局限於認知正常人群，且並未考慮這種影響是否與其他代謝物的產生和清除有關，未來需要進一步擴展到不同患者人群，並闡明相關機制。

參考文獻：

1. Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, Stickgold RA, Rosen BR, Polimeni JR, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366:628-631.

2. Yaffe K, Falvey CM, Hoang T. Connections between sleep and cognition in older adults. Lancet Neurol. 2014;13:1017-1028.

3. Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, Bollinger JG, He Y, Chahin SL, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer's disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023.

4. Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, et al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science. 2019;363:880-884.

5. Lucey BP, Hicks TJ, McLeland JS, Toedebusch CD, Boyd J, Elbert DL, et al. Effect of sleep on overnight cerebrospinal fluid amyloid β kinetics. Ann Neurol. 2018;83:197-204.

6. Barthélemy NR, Liu H, Lu W, Kotzbauer PT, Bateman RJ, Lucey BP. Sleep Deprivation Affects Tau Phosphorylation in Human Cerebrospinal Fluid. Ann Neurol. 2020;87:700-709.

責任編輯丨BioTalker