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今年的ACC會議上，被寄予厚望的高血壓新葯Baxdrostat的二期臨床研究HALO結果公示
2023年3月4日至3月6日，一年一度的美國心臟病學會（ACC）年會暨世界心臟病學大會（WCC）在美國新奧爾良舉行。作為心血管領域的頂流會議，今年的ACC同樣帶來了很多精彩講題，引導心血管研究潮流。
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在3月4日的臨床熱點討論會中，來自西奈山醫院（Mount Siani Hospital）的Deepak L. Bhatt醫生分享了評估Baxdrostat對未控制高血壓患者療效和安全性的的2期、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗HALO的研究結果。
圖1：Deepak L. Bhatt醫生在ACC大會的講題
Deepak L. Bhatt醫生也談到，HALO研究的結果已經在今日公開發表在新英格蘭雜誌上[1]。
圖2：HALO研究結果發表在新英格蘭雜誌上
作為最近幾年備受關注的高血壓新葯，Baxdrostat在2期臨床試驗中的結果到底如何呢？接下來讓我們跟隨Deepak L. Bhatt醫生的分享，快速挖掘HALO研究的主要信息。
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近十年最有希望的高血壓新葯研發——Baxdrostat
在Deepak L. Bhatt醫生分享完HALO研究的結果後，ACC的評委們也就這一研究展開討論，其中就談到：「近十多年來，一直沒有新的高血壓藥物被成功研發。而Baxdrostat是目前心血管領域最為寄予厚望的。」
Baxdrostat是高選擇性醛固酮合酶抑製劑。醛固酮合酶控制醛固酮的合成，幾十年來一直是治療高血壓的藥理靶點。醛固酮合酶抑製劑通過抑制激素合成而不是通過阻斷鹽皮質激素受體來針對治療抵抗的可能原因。然而，要實現醛固酮合酶的選擇性抑制卻很難——因為醛固酮合酶與皮質醇合成酶的序列相似性高達93%。
在既往的臨床前和1期研究中，baxdrostat表現出對醛固酮合酶高達100:1的選擇性，並且多個劑量水平的 baxdrostat只降低血漿醛固酮水平，並不降低皮質醇水平。
因此，Baxdrostat被推進2期臨床研究的進程中。
HALO研究的基本設計
HALO研究的納入人群為難治性高血壓患者。難治性高血壓患者通常至少需要服用四種抗高血壓藥物，以達到收縮壓（SBP）低於130 mmHg，舒張壓（DBP）低於80 mmHg的指標目標。但儘管服用多種不同機制的抗高血壓藥物，仍有40-50%患者的高血壓仍未得到充分治療[2]。
Deepak L. Bhatt醫生也重點標註了HALO研究人群的主要納入和排除標準，以及研究的主要終點和次要終點。
主要納入標準：
在持續服用抗高血壓藥物方案——ACEi/ARB+噻嗪類利尿劑或ACEI/ARB+鈣通道阻滯劑
平均坐位收縮壓 ≧ 140 mmHg
主要排除標準：
平均坐位收縮壓 ≧ 180 mmHg
身體質量指數（BMI）> 50 kg/m2
估算的腎小球濾過率 < 30 mL/min/1.73m2
主要終點：
治療8周後平均坐位收縮壓相對於基線的變化
次要終點：
治療8周後平均坐位舒張壓相對於基線的變化
24小時尿醛固酮和腎素以及血清醛固酮和腎素水平相對於基線的變化
達到平均坐位收縮壓 < 130 mmHg 的患者百分比
HALO研究的納入對象共分為4組，分別為安慰劑對照組、Baxdrostat 0.5mg組、Baxdrostat 1mg組和Baxdrostat 2mg組。受試者進行臨床試驗的過程中，仍堅持原有的高血壓治療方案不變，只是加入Baxdrostat或者安慰劑治療。
圖3：HALO研究的進行流程
基線時，四組患者的基本特徵表現出很好的一致性。
圖4：基線時患者的基本特徵
8周結束後，共有227位患者完成臨床試驗，22位患者在中途退出。
圖5：HALO研究的患者分配示意圖
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令人悲喜交加的HALO研究結果！
為什麼說HALO研究的結果令人悲喜交加呢？
先看看這令人沮喪的主要結果吧……
主要終點的研究結果顯示，雖然8周後，Baxdrostat組相對於基線的SBP下降16%-19.8%，但是安慰劑校正後的收縮壓變化在任何一個Baxdrostat組均觀察到顯著差異。同時，有意思的是，安慰劑組的SBP也出現了相較於基線的大幅下降（16.6%）。
圖6：HALO研究的主要終點結果（SBP）
次要終點結果也同樣出現類似情況。
安慰劑校正後的Baxdrostat組的舒張壓變化無顯著差異，且安慰劑組的 DBP 大幅下降。
圖7：HALO研究的次要終點結果（DBP）
第8周時，達到平均坐位收縮壓 < 130 mmHg 的患者百分比同樣在安慰劑組和Baxdrostat組間沒有差異。
圖8：第8周時達到平均坐位收縮壓 < 130 mmHg 的患者百分比
但與此同時，稍微讓我們感到安慰的是Baxdrostat是正確的履行了它的使命：顯著降低了血漿醛固酮水平，並且血漿腎素水平也如預測般的升高。這說明Baxdrostat確實抑制了醛固酮合酶，降低了循環醛固酮水平。
圖：血漿醛固酮和循環中腎素活性的比較
並且，Baxdrostat組表現出良好的安全性和耐受性，還是讓我們對Baxdrostat仍可抱有期待。
圖9：Baxdrostat的安全性比較
此外，在進行事後亞組分析的時候，研究者們發現依從性高的人群更能體現出Baxdrostat 2mg給葯的降血壓優勢（相對於安慰劑組）。
在測量第8周時患者的血漿Baxdrostat水平時發現，Baxdrostat 2mg組中有20名患者的血漿Baxdrostat水平低於0.2ng/mL，表明這些患者並沒有很好的依從醫囑服藥。剔除這20名血漿Baxdrostat水平低於0.2ng/mL的患者後，再次對Baxdrostat 2mg組與安慰劑組比較，發現SBP降低7.9 mmHg。
圖10：對依從性患者進行事後分析
講題的結尾，Deepak L. Bhatt醫生也列舉了目前HALO研究所存在的不足之處：
HALO 是一項規模適中的 2 期試驗
主要終點在 8 周時進行評估（BrigHTN研究 為 12 周）
只招募了美國患者
聚集在部分分組的患者的依從性不是很理想的（根據測量的藥物水平低於預期水平的 1% 進行評估）
最後，Deepak L. Bhatt醫生總結道：
HALO研究未達到其主要終點，即，與安慰劑相比，Baxdrostat組的平均坐位 SBP 相對於基線無統計學顯著變化；
總體上，Baxdrostat 表現出良好的安全性和耐受性；
Baxdrostat 顯著降低醛固酮水平並增加血漿腎素活性（儘管低於 BrigHTN，表明 HALO 的依從性更差）
在這項研究中觀察到很大的安慰劑效應
事後分析的結果——堅持使用最高劑量 (2 mg) Baxdrostat的患者組進行安慰劑校正後的 SBP 降低 (-7.9 mmHg)，這需要在未來的試驗中得到證實。
★ 專家點評
北京大學人民醫院 劉健教授
近幾十年來，尚無高血壓葯被成功研發，Baxdrostat註定備受關注並寄予厚望。HALO研究作為Baxdrostat的II期臨床研究，其研究結果補充了先前BrigHTN研究的研究結果，但不近如人意，與安慰劑相比，Baxdrostat並不能顯著降低血壓未控制患者的平均坐位收縮壓及舒張壓，但依然表現出良好的安全性及耐受性。HALO研究雖為隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，其結果可靠，但仍存在一定的局限性。首先，該研究納入人群數量適中、研究時間較短；其次，該研究採用診室血壓作為研究終點，且受試者依從性在各組間不一致，難以減少安慰劑效應的影響。總之，未來關於Baxdrostat的臨床研究仍值得期待。
參考文獻：
[1] Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, Pater M, Isaacsohn J, Pearce C, Murphy B, Alp N, Srivastava A, Bhatt DL, Brown MJ; BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):395-405.
[2] Centers for Disease Control and Pre- vention. Estimated hypertension preva- lence, treatment, and control among U.S. adults. Atlanta: Department of Health and Human Services, 2021 (https://million hearts.hhs.gov/data-reports/hypertension -prevalence.html).
劉健 教授
醫學博士，主任醫師，教授，博士研究生導師，美國哥倫比亞大學醫學中心/美國心血管研究基金會血管內超聲博士後，現任北京大學人民醫院心血管內科副主任。
美國心臟病學院（FACC），歐洲心臟病學協會（FESC）,美國心血管造影及介入協會（SCAI）等國際學會專家會員。中國研究型醫院學會心血管循證及精準醫學專委會副主任委員兼秘書長；海峽兩岸醫藥衛生交流協會心血管專業委員會副主任委員；中華醫學會心血管病學分會冠脈腔內影像及生理學組副組長等五十餘項社會兼職。
專業特長為冠心病的診斷和綜合性治療，包括，冠脈介入性治療，特別是針對高齡，合併複雜疾病的高危冠脈介入治療，急性心肌梗死的治療，冠心病的二級預防等方面。致力於冠狀動脈病變的影像學和血管生理學研究，包括血管內超聲，光學相干成像，血流儲備分數。胸痛中心的建設，急性胸痛的診斷和治療。
發表SCI收錄文章及國內核心期刊文章100餘篇。參與國內多部臨床指南的撰寫。作為課題負責人獲得國自然重點，國自然面上項目，北自然面上，首都衛生髮展科研基金等國家及省部級基金支持。中華心血管病雜誌多本國內核心期刊的編委。主譯《輕鬆掌握血管內超聲》、《介
入心臟病學》、《心臟病學實踐》等著作。著有《談心》，《拯救心臟》，《心之所向》等多本科普圖書。創建了《健心知著》，《健哥說心臟》微信公眾號。
責任編輯：彭建萍
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