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胃癌是全球第五大常見癌症，也是癌症死亡的第三大常見原因，在東亞人群中特別常見[1,2]。
儘管大部分的胃癌都是散發性的，但仍有約10%的病例表現出家族聚集性。根據已有報道，3%~5%的胃癌病例與遺傳胃癌易感性綜合征有關，這其中包括遺傳性瀰漫性胃癌（HDGC）、胃腺癌、胃近端息肉病以及家族性腸型胃癌[3,4]。
HDGC被認為是一種具有遺傳傾向的胃癌，已有研究表明25%~50%的HDGC病例都攜帶CDH1或者CTNNA1上的胚系變異，但仍有50%~75%的HGDC病例的遺傳機制還不明確[5]，並且在東亞人群特別是中國人中CDH1的突變率也是未知的。
這就需要我國科學家來解決這個問題了。
近日，由中山大學腫瘤防治中心的徐瑞華和邱妙珍領銜的研究團隊，在JAMA Network Open期刊發表重要研究成果[6]。
他們進行了一次回顧性隊列分析，對來自284例HDGC患者的284份白細胞樣本和配對的186個腫瘤樣本做了全外顯子以及靶向測序，發現在中國HDGC患者中CDH1的胚系變異突變率僅為2.8%，而體細胞變異突變率則有25.3%。
他們還發現，中國HDGC患者胚系變異突變率較高的一些基因與之前報道的基因並不一致，以及中國HDGC患者發病過程中可能存在遺傳和環境因素的互作。
論文截圖
徐瑞華團隊對2002年1月1日至2018年8月31日之間，在中山大學腫瘤防治中心確診為胃癌的10431例患者進行了回顧性分析，最終納入分析的HDGC病例數為284（有兩例HDGC患者來自於佛山第一人民醫院）。
這284例HDGC患者大部分是III期或IV期患者（190例，66.9%），以及40歲前確診瀰漫性胃癌且無家族病史的患者（254例，89.4%）。患者確診中位年齡為35歲，有161例（56.7%）為女性，中位隨訪期為21.7個月。僅有8（2.8%）例患者感染EB病毒，遠低於之前報道的胃癌患者EB病毒感染率。患者5年存活率為61.4%，高於之前報道的散發性胃癌患者的44.1%。
接下來，研究團隊對284例HDGC患者的白細胞樣本以及配對的186個腫瘤樣本，進行了全外顯子測序。他們利用測序數據識別了患者攜帶的胚系變異和體細胞變異。
基於檢測到的胚系變異，研究團隊發現僅有8例患者攜帶CDH1上的變異，這與以往研究結果差異較大，並且患者攜帶的變異都是之前沒有報道過的。這表明中國HDGC患者有著不一樣的遺傳背景和致病機制。
CDH1上的胚系變異和體細胞變異
除此之外，以往研究認為CTNNA1、BRCA2、STK11、SDHB、PRSS1、ATM、MSR1、PALB2、BRCA1以及RAD51C上的突變可能與CDH1野生型HDGC的易感性有關。但徐瑞華團隊發現，在中國HDGC患者中這些基因的突變率仍然較低，並且發生的突變與以往的報道並不一致。
在中國HDGC患者中，胚系變異突變率最高的基因是MUC4（19%）、ABCA13（10%）、ZNF469（10%）、FCGBP（10%）、IGFN1（10%）、RNF213（10%）以及SSPO（10%），這些基因都是未曾報道過的。其中突變率最高的基因MUC4在53例患者中都發生了突變。有研究指出MUC4在小鼠中可能引起成纖維細胞的癌變，因此MUC4的過表達可能通過ERBB2通路促進胃癌的惡性化。
中國HDGC患者的胚系變異突變譜
利用配對的腫瘤樣本，研究團隊識別了186例HDGC患者的體細胞變異，突變率最高的基因是TP53（32.3%）。有趣的是，儘管CDH1的胚系變異突變率在中國HDGC患者中並不高，但是其體細胞變異突變率卻高達25.3%。除此之外，研究團隊還發現，在中國HDGC患者中HRCT1、KRTAP5-4等基因是顯著突變基因（驅動基因）。
中國HDGC患者的體細胞變異圖譜
隨後徐瑞華團隊比較了中國HDGC患者和TCGA散發性瀰漫性胃腺癌（D-STAD）患者的體細胞變異負荷，發現兩個隊列的基因變異頻率顯著相關（R=0.24，P<2.2×10-16），但在一些基因上中國HDGC患者的突變率顯著低於D-STAD患者，例如MLLT4在D-STAD患者中的突變率是10%，而在中國HDGC患者中為0%。
研究團隊還比較了兩個隊列在PI3K-Akt、MAPK、Wnt以及TGF-β等胃癌發生髮展過程中起重要作用的通路上的體細胞變異頻率，發現D-STAD患者的變異頻率要高於中國HDGC患者。
在體細胞變異基礎上，研究團隊還分析了HDGC患者的拷貝數變異，他們發現6p22.2和19p13.2是高頻擴增區域，而1q21.2和10q21.3是高頻缺失區域。具體到基因水平上，拷貝數變異頻率較高的基因是PTK6（44.6%）、ERBB3（13.4%）和PIK3CA（11.8%），這三個基因都是胃癌中已知的癌基因。
中國HDGC患者拷貝數突變頻率顯著較高的區域
為了探究中國HDGC患者的病因，徐瑞華團隊分析了所有樣本的體細胞變異特徵，並與COSMIC資料庫中的變異特徵進行了匹配。他們發現了3個主要特徵，分別是（以COSMIC特徵命名）：特徵1（5-甲基胞嘧啶自發性脫氨）、特徵5（原因未知）、特徵24（黃曲霉素暴露）。表明環境因素對HDGC的發生也起到了較大作用，並且可能存在遺傳和環境因素的互作關係。
最後，徐瑞華團隊分析了臨床預後相關的變異。在胚系變異中，他們發現有7個基因上的變異與總生存期有關，分別是SDK1、HSPG2、FSIP2、CUBN、NCKAP5、FLNB以及MUC16。
在體細胞變異中則有大量的基因變異與總生存期有關，其中變異頻率較高的基因是FGFR3（HR, 2.2）、ASPSCR1（HR, 2.2）、CIC（HR, 2.4）、DGCR8（HR, 2.2）以及LZTR1（HR, 2.5）。通路富集分析發現，這些基因富集於干擾素相關通路。
研究團隊還通過整合OncoKB、CIViC等多個資料庫，對中國HDGC患者的體細胞變異進行了臨床可操作性注釋。最終有125例患者的263個單核苷酸變異以及153例患者的338個拷貝數變異注釋為潛在的臨床可操作變異。
總的來講，這項回顧性隊列研究首次描述了中國HDGC患者的胚系變異特徵，並且說明了中國患者與以往其他研究分析的患者在胚系變異特徵差異較大，同時還提出了一些在中國HDGC患者中潛在的臨床可操作性變異靶點，可以給未來HDGC領域研究提供參考。
