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國內頂級肺癌大咖深入解讀——洛拉替尼如何夯實在ALK+ NSCLC一線治療中的王者地位！
一年一度的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）已於法國巴黎時間2022年9月13日完美落幕。值得注意的是，本次ESMO大會上，曾憑藉超三年一線中位進展生存期（PFS）結果轟動一時的CROWN研究又公布了部分亞組分析結果，並紛紛入選壁報（摘要號分別為992P、979P、1104P、1008P），基於一線治療使亞裔患者實現超三年的中位PFS，對腦轉移出色的控制效果，對患者生活質量的顯著改善，洛拉替尼再次引發了國內外學者的熱議。
對此，「醫學界」特別舉辦了「專家團帶你看ESMO」線上直播活動，邀請到廣東省人民醫院周清教授、中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）范雲教授、上海市胸科醫院李子明教授、天津醫科大學腫瘤醫院張新偉教授，解讀CROWN研究的部分亞組分析結果，並深入探討研究結果對於ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療格局的深遠影響。
圖1. 專家團帶你看ESMO
大會致辭
圖2.周清教授、范雲教授致辭
本次會議特別邀請周清教授、范雲教授擔任大會主席並發表致辭。
兩位教授共同表示，由吳一龍教授帶領的中國團隊公布的CROWN研究亞裔亞組分析是本屆ESMO大會的一大亮點。在此項研究中，洛拉替尼展現了與全球人群高度一致的結果，為臨床醫生將洛拉替尼應用於亞洲人群增添了強大的信心。兩位教授非常榮幸能夠邀請到國內一線肺癌領域大咖帶來CROWN最新亞組分析的權威解讀與討論，並希望通過開展相關學術交流活動更好地實現對ALK+ NSCLC患者的全程管理，幫助患者實現更優生存。
一線中位PFS超三年、顱內CR率超70%，
洛拉替尼亞裔硬實力無懈可擊
本環節，范雲教授就「CROWN研究亞裔數據解讀」主題邀請李子明教授進行精彩學術彙報。
圖3.李子明教授授課
李子明教授介紹，CROWN研究是一項進行中的、國際、隨機、Ⅲ期研究，對比了洛拉替尼 vs. 克唑替尼用於既往未經治療的ALK+ NSCLC患者，主要終點為盲態獨立中心評估（BICR）的無進展生存期（PFS），本次公布的是樣本量為120例的亞裔亞組數據[1]。
中位隨訪至36個月時，洛拉替尼組的中位PFS仍未達到，並且PFS曲線在2年後下降趨於平緩，第三年（63%）較第二年（67%）的PFS率僅下降4%[1]，獲益趨勢與ITT人群[2]高度一致。同時與克唑替尼（中位PFS為9.2個月）相比，洛拉替尼可使疾病進展或死亡風險顯著降低76%（HR=0.24；95%CI，0.139-0.406）[1]。李子明教授強調，將視野放大至整個ALK治療領域，洛拉替尼在亞裔患者中的數據依舊亮眼。
圖4.CROWN亞裔3年PFS率達63%
與此同時，亞裔患者經洛拉替尼一線治療後，三年顱內無進展率高達98%，顱內進展風險降低97%[1]。亞裔人群的顱內獲益趨勢與ITT人群（3年顱內無進展率為92.3%）一致，且數值上也明顯優於ITT人群[1,2]。
圖5.CROWN研究亞裔患者顱內療效獲益
經BICR評估，與克唑替尼相比，洛拉替尼顯著改善了亞裔患者的客觀緩解率（ORR，78% vs. 57%）、顱內客觀緩解率（IC-ORR，73% vs. 20%）和顱內完全緩解率（IC-CR，73% vs. 13%）[1]。值得注意的是，洛拉替尼在亞裔腦轉移患者中的顱內ORR和顱內CR率一致（均為73%），且優於整體人群（ORR=65%，CR=60%），表明亞裔患者經洛拉替尼一線治療後實現了更為深遠的臨床緩解[1,2]。
圖6.CROWN研究亞裔患者顱內ORR及CR皆優於ITT人群
李子明教授指出，縱觀整個ALK治療領域，洛拉替尼在亞裔患者中高達73%的顱內CR率數據依舊十分值得關注。
在為期36個月的訪過程中，亞裔亞組未出現新的安全性信號，安全譜和CROWN總人群中保持一致。洛拉替尼組因不良事件（AE）中斷治療的患者比例僅8%，與CROWN總人群中7.4%類似，充分證實了洛拉替尼在亞裔患者中的良好安全性[1,2]。
圖7.洛拉替尼安全性譜與總人群一致
長期顱內療效及安全性、生活質量優勢顯著，
洛拉替尼全面夯實ALK領域王者地位
在范雲教授的主持下，張新偉教授就「CROWN研究ESMO更新數據解讀—長期顱內療效及安全性、生活質量和耐葯機制分析」主題進行精彩學術彙報。
圖8.張新偉教授授課
長治久安：洛拉替尼長期顱內療效及安全性優勢明顯
張新偉教授指出，腦轉移的治療一直是ALK領域的熱點話題，CROWN研究證實，對於基線伴或未伴腦轉移的患者，洛拉替尼展現了預防或治療腦轉移的優勢療效：對於基線伴腦轉移的ALK+NSCLC患者，與克唑替尼相比，洛拉替尼一線治療可顯著延長至顱內進展時間（TTP，NR vs. 7.3個月）；使顱內進展風險降低90%[HR=0.10（0.037-0.268）]；三年無顱內進展率達72.8%。對於基線無腦轉移患者，超三年隨訪過程中，洛拉替尼組112例患者中僅1例發生顱內進展，無顱內進展率高達99.1%，顯著優於克唑替尼[HR=0.02（0.002-0.136）][2]。這一結果提示，對於基線未伴腦轉移的ALK+NSCLC患者，接受洛拉替尼治療的過程中可僅進行CT隨訪，無需進行核磁隨訪。
圖9.洛拉替尼在基線伴/無腦轉移中展現良好顱內療效
張新偉教授強調，從全球ALK靶向藥物來看，洛拉替尼能夠降低基線伴腦轉移患者90%顱內進展風險；降低基線未伴腦轉移患者98%顱內進展風險的顱內療效仍然足夠矚目[2]。
張新偉教授認為，洛拉替尼之所以能夠取得如此喜人的顱內療效，與其較高的顱內ORR和CR率密不可分。ORR方面：在基線伴腦轉移的患者中，CROWN研究[2]顯示，與克唑替尼相比，洛拉替尼的顱內ORR絕對值提高了60.2%。CR率方面：在基線伴腦轉移的患者中，CROWN研究[2]中，洛拉替尼的顱內CR率達72.2%。
張新偉教授指出，安全性也是ALK靶向藥物治療腦轉移過程中的關注重點。CROWN研究顱內療效及亞組分析[3]結果表明，洛拉替尼組的中樞神經系統（CNS）AE主要包括認知、情緒、語言和精神影響，長期分析顯示，CNS AE多為1-2級，且發生率在3年內下降，3年後僅2例（2%）發生1級CNS AE；且CNS AE累計發生率整體呈下降趨勢。
值得注意的是，CNS AE可以自發緩解或通過治療有效干預。59%的CNS AE在沒有任何干預的情況下自行改善；26例事件通過劑量減少和/或劑量中斷，及有/無伴隨用藥能夠得到處理。而令人驚訝的是，對洛拉替尼減量並未影響顱內TTP。
圖10.洛拉替尼安全性良好，且CNS AE累計發生率整體呈下降趨勢
圖11. 大多數CNS AE未經干預或調整劑量可改善
保駕護航：洛拉替尼顯著改善ALK+NSCLC患者的HRQoL
在張新偉教授看來，除安全性外，ALK+NSCLC患者的生活質量（HRQoL）也是研究中應該重視的問題。CROWN研究生活質量亞組分析[4]顯示，與克唑替尼相比，洛拉替尼一線治療使晚期ALK+NSCLC患者HRQoL獲得改善；與基線相比，接受洛拉替尼治療的患者具有更高的EQ VAS和EQ-5D-5L指數評分，而且整個治療過程中評分改善一直維持；總人群中，治療後洛拉替尼與克唑替尼組的EQ VAS評分具有顯著差異。
圖12. 洛拉替尼治療後，患者的HRQoL獲得改善
探索洛拉替尼耐葯機制，為ALK+NSCLC全程管理助力
張新偉教授強調，洛拉替尼耐葯後的治療選擇是ALK+NSCLC患者全程管理過程中的重要環節。CROWN研究耐葯機制亞組分析[5]結果顯示，無論患者是否合併TP53突變，V1/V2和V3中，一線洛拉替尼PFS均優於克唑替尼。張新偉教授認為，對ALK靶點具有強大抑制作用的ALK-TKI可能會減少ALK靶點耐葯突變情況的發生。
圖13. 洛拉替尼在不同ALK變體中的療效穩定
令人驚喜的是，CROWN研究相關亞組分析[6]顯示，一線洛拉替尼進展後，63.6%患者序貫其他ALK-TKI。與序貫非ALK-TKI相比，序貫ALK-TKI的患者獲得了更高的ORR（28.6% vs. 16.7%）及CR率（9.5% vs. 0%）。張新偉教授猜測這一差異可能與洛拉替尼的耐葯機制相關，但仍需進一步探索。此外，當前研究表明，一線洛拉替尼進展後序貫治療的中位PFS2仍未達到，三年PFS2率高達74%，有助於ALK+ NSCLC患者實現慢病化管理。
圖14. 一線洛拉替尼進展後，63.6%患者序貫ALK-TKI並獲得更好的ORR
大咖論道，共話洛拉替尼的
矚目療效和臨床應用前景
討論環節由范雲教授主持，李子明教授、張新偉教授各抒己見，深入探討了洛拉替尼一線治療的臨床優勢及應用前景：
圖15.討論環節
樹立中國ALK+NSCLC一線治療新標杆，洛拉替尼潛力無限
兩位教授高度評價了洛拉替尼在全球，特別是亞裔亞組中的優勢療效，共同表示，CROWN研究亞裔亞組分析結果令人振奮，洛拉替尼一線治療ALK+ NSCLC的三年PFS率已經超過60%，顱內CR率超70%，並且顯著降低顱內進展及新發病風險[1]，在眾多ALK-TKI中較為突出，同時安全性與全球人群相一致，有望改變中國ALK+ NSCLC的一線治療格局。此外，相關亞組分析顯示治療相關CNS AE隨著治療時間的延長顯著降低，並可以通過臨床管理得到很好的控制。綜上所述，兩位教授認為洛拉替尼可作為亞洲ALK+ NSCLC患者的一線優選藥物，兩位教授也推薦將洛拉替尼用於中國ALK+ NSCLC患者的一線治療。
張新偉教授還分享了洛拉替尼的臨床用藥經驗，他介紹，該例患者既往經阿來替尼治療實現CR，但因疫情停葯2個月後出現腦轉移，繼續阿來替尼治療實現緩解後又再次進展。隨後，換用洛拉替尼一周後頭痛減輕，一個月後實現CR，同時安全性良好。他強調，洛拉替尼是兼顧療效及安全性的優選藥物。
優化ALK+NSCLC全程管理，洛拉替尼用於一線治療有望帶來更大化臨床獲益
在洛拉替尼耐葯機制方面，兩位教授共同表示，基於洛拉替尼在伴TP53突變的ALK患者中所展現的優勢療效，未來仍需開展進一步更為深入的臨床研究，譬如聯合抗血管生成藥物、聯合放療等，以獲得更優的治療結果。當前對洛拉替尼耐葯機制的了解仍然有限，仍需要更長的隨訪時間及更大的樣本量加以探究。
將洛拉替尼用於一線治療，在獲得高質量的長期生存的同時，後線治療仍有諸多可選擇方案。洛拉替尼耐葯後，繼續使用洛拉替尼或聯合局部治療，仍然能帶來較好的臨床獲益。此外，其他一/二代ALK-TKI、新一代ALK-TKI，化療藥物、多葯聯合模式可作為洛拉替尼耐葯後的治療選擇。
會議總結
圖15.周清教授、范雲教授進行大會總結
會議的最後，大會主席周清教授和范雲教授進行了精彩總結。兩位教授對李子明教授與張新偉教授的精彩解讀與深入探討表示了衷心的感謝，共同表示，從本次ESMO大會公布的CROWN研究亞裔亞組數據及其他亞組分析結果來看，三代ALK-TKI洛拉替尼在伴或未伴腦轉移的ALK+ NSCL一線治療中優勢顯著，為中國ALK+NSCLC患者的一線治療提供了有力武器，也為洛拉替尼在中國患者中的廣泛應用增添了循證依據。截至目前，洛拉替尼在整體人群及亞裔患者中的一線中位PFS結果尚未達到，仍然是一個神秘數字。兩位教授十分期待CROWN研究最終PFS結果的公布，也期待洛拉替尼能夠早日進入醫保，廣泛惠及中國更多ALK+ NSCLC患者。
參考文獻：
[1].Qing Zhou, et al. 2022 ESMO. Abstr#992
[2].Solomon BJ, et al. Presented at 2022. Abstract #CT223.
[3].Alessandra Bearz, et al. 2022 ESMO. Abstr#979P
[4].Geoffrey Liu, et al. Presented at 2022 ESMO. Abstract 1104P.
[5].Felip E, et al. 2022 ESMO. Abstract 1008P.
[6].Solomon BJ, et al. Presented at 2022 ASCO, abstract 9069.
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