高鈣尿症是含鈣腎結石患者中最常見的代謝異常。高鈣尿症患者排泄的鈣通常多於吸收的鈣，表明全身鈣的凈損失。這種額外的尿鈣來源幾乎可以肯定是骨骼，它是體內最大的鈣庫。高鈣結石形成者表現出骨礦物質密度 (BMD) 降低，這與尿鈣排泄的增加有關。BMD 的降低還與骨轉換標誌物的增加以及骨折的增加有關。在人類中，很難確定高鈣尿結石形成者 BMD 降低的原因。為了研究高鈣尿症對骨骼的影響，我們利用了我們的遺傳性高鈣尿癥結石形成 (GHS) 大鼠，它們是通過連續近親繁殖最具高鈣質的 Sprague-Dawley 大鼠而開發的。GHS 大鼠比同樣餵養的對照組排出更多的尿鈣，並且所有 GHS 大鼠都形成腎結石，而對照大鼠則沒有。高鈣尿症是由於鈣穩態的系統性失調，腸道鈣吸收增加，骨礦物質吸收增強，腎小管鈣重吸收減少，與所有這些靶組織中維生素 D 受體的增加有關。我們最近發現，用充足的鈣飲食餵養的 GHS 大鼠 BMD 降低，並且它們的骨骼更容易骨折，這表明骨骼的內在疾病並非繼發於飲食。
高鈣結石形成者的骨吸收
與不形成結石的人相比，大多數患有含鈣 (Ca) 腎結石的人都屬於高鈣尿症 [ 1 – 3 ]。高鈣尿症會增加尿液中磷酸氫鈣和草酸鈣固相的過飽和度，從而增加晶體成核和生長成具有臨床意義的腎結石的可能性 [ 4 ]。高鈣尿症患者排泄的鈣通常多於吸收的鈣，反映了全身鈣的凈損失 [ 2 , 5 , 6]. 在高鈣尿症患者和腎結石形成者中，低鈣飲食通常會導致更多的凈 Ca 排泄，而不是 Ca 吸收的任何增加，這表明這種額外尿液 (U) Ca 的來源幾乎可以肯定是骨骼，它是體內 Ca 的最大儲存庫 [ 7 ]。空腹高鈣尿症患者的脊柱骨密度顯著降低 [ 8 ]，Pietschmann 等人。發現與正常尿鈣患者相比，高鈣尿患者的脊柱 BMD 較低 [ 9 ]。然而，在特發性高鈣尿症患者中觀察到的骨病理學尚不明確。
在男性 [ 10 ] 和女性 [ 11 ] 結石形成者中，骨礦物質密度 (BMD) 與 UCa 排泄呈負相關，但在非結石形成者中則不然 [ 7 ]。許多研究使用多種方法，包括放射密度測定法、定量計算機斷層掃描 (CT)、雙能 X 射線吸收測定法和單光子吸收測定法，證實腎結石患者的 BMD 與匹配患者相比有降低，通常是輕度降低控制 [ 5 , 9 , 12 – 16 ]。
傑格等人。發現與對照組相比，結石形成者稍短，脛骨骨幹和脛骨骨骺處的 BMD 顯著降低 [ 12 ]。Giannini 發現，49 名患有特發性高鈣尿症的複發性結石患者的腰椎 Z 評分低於正常對照組 [ 13 ]。米薩爾達席爾瓦等人。檢查了 40 名結石形成者的骨形成和吸收參數，並將 10 名歸類為骨質減少 [ 14 ]。塔斯卡等。發現高鈣尿症患者的 L1–L2 椎骨 Z 評分比對照組更負 [ 15 ]。對大量變數進行調整後，分析第3國家健康和營養檢查調查 (NHANES III) 表明，有腎結石病史的男性股骨頸 BMD 低於沒有結石病史的男性 [ 17 ]。對一大群老年男性的分析再次表明，腎結石與股骨頸 BMD 降低之間存在關聯 [ 18 ]。因此，與正常患者相比，高鈣結石形成者的椎骨和長骨骨密度均降低；然而，尚不清楚這些骨類型中的任何一種是否比另一種更受影響。
特發性高鈣尿症與骨轉換增加的標誌物有關，這可能為 BMD 降低提供了可能的解釋 [ 16 , 19 ]。未經選擇的特發性高鈣尿症患者尿羥脯氨酸水平升高 [ 16 ]，腎小管 Ca 重吸收缺陷的結石患者血清骨鈣素水平升高，但僅腸道 Ca 吸收過多的患者 [ 19 ] 不會升高。47 Ca的骨轉換研究表明骨形成和吸收增加，後者佔主導地位 [ 20 ]。已知會增加骨吸收的細胞因子也顯示在特發性高鈣尿症患者中升高 [ 8, 14 , 21 , 22 ]。Pacifici 表明，細胞因子白細胞介素 1 (IL-1) 在空腹高鈣尿症患者的單核細胞中升高，但在腸道 Ca 吸收過多的患者中沒有升高 [ 8 ]。Weisinger 證實了 IL-1 的升高，還證明了 IL-6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 升高 [ 21 ]。其他人也做出了類似的觀察 [ 14 , 22 ]。在一些檢查骨活檢的研究中，最一致地觀察到與低骨形成和更新相符的圖片 [ 16 , 23]. 一項針對特發性高鈣男性結石形成者的回顧性研究發現，與這些患者低 BMD 相關的唯一生物學因素是 2 天鈣限制飲食後的空腹高鈣尿症 [ 24 ]。這表明一種獨立於甲狀旁腺的病理過程導致骨 Ca 流出，可能被用作識別高鈣尿症患者 BMD 降低風險的工具。
根據觀察到的腎結石患者 BMD 和骨轉換的變化，他們的骨折率高於沒有腎結石的受試者可能並不奇怪 [ 16 ]。在 NHANES III 中，結石成型者手腕和脊柱骨折的風險增加 [ 17 ]，並且在回顧性分析中，結石成型者的椎骨骨折發生率增加，但其他部位的骨折沒有增加 [ 16 ]]. 骨折率的變化發生的時間比 BMD 的變化長得多。由於 BMD 降低比骨折率增加更早出現，因此人們更加關注與高鈣尿症和腎結石相關的 BMD 降低，以試圖了解由於高鈣尿症而發生的骨骼變化的潛在機制。與人類特發性高鈣尿症相關的 BMD 降低可能是由原發性骨形成和/或吸收障礙引起的。或者，BMD 的降低可能是由於結石形成者和正常對照者在腎臟處理飲食成分（例如鈣、鈉和/或蛋白質）方面的差異，可能在一生中。這些物質中的每一種都會影響尿鈣的排泄 [ 25] 以及潛在的 BMD 或骨骼結構。在人類中，幾乎不可能通過實驗確定導致觀察到的 BMD 下降的主要致病因素。
在過去幾十年中，腎結石病的患病率有所增加 [ 65 ]。導致腎結石的高鈣尿症是鈣穩態的全身性紊亂，與導致骨折的骨病以及慢性腎病、冠狀動脈疾病、高血壓和其他代謝紊亂的風險增加有關 [ 66 ]。
含鈣腎結石患者代謝治療成功的主要終點是結石複發率降低 [ 1 – 3 ]。如上所述，與非結石形成者相比，結石形成者的BMD [ 5、9、12-17、67 ]降低，骨折率增加[ 16、17 ]。雖然減少複發性結石形成是一個重要目標，但臨床醫生同樣應該關注的是維持和改善患者的 BMD 和骨質量 [ 67]. 雖然急性結石發作通常會很快得到解決，但由於與骨折相關的骨性併發症，患者可能會在餘生中生活在疼痛和功能下降 [ 68 ] 中。我們利用 GHS 大鼠，不僅是為了更好地了解高鈣尿症和結石形成的發病機制，也是為了研究它們的骨骼。有了從這個重要模型中獲得的知識，它密切反映了人類高鈣尿症和結石形成的生理學，我們將能夠更好地理解和治療高鈣尿癥結石形成者的骨骼疾病，並最終減少骨折。
GHS 大鼠 Ca 穩態的系統異常
與餵食可比膳食鈣 (D Ca
) 的對照大鼠相比，GHS 大鼠表現出腸道鈣吸收增加 (αCa)、骨吸收增加 (Br
Ca ) 和腎鈣重吸收減少 (fr Ca )。
Krieger NS, Bushinsky DA. The relation between bone and stone formation. Calcif Tissue Int. 2013 Oct;93(4):374-81. doi: 10.1007/s00223-012-9686-2. Epub 2012 Dec 18. PMID: 23247537; PMCID: PMC3625692.
