EGFR基因突變是肺腺癌最為常見的驅動基因突變，大概50%的肺腺癌患者存在EGFR基因敏感突變。目前，針對EGFR基因突變有多款靶向藥物可供選擇，靶向藥物使用方便，副作用小，其優秀的療效讓很多患者的生存期和生活質量都獲得了改善。
然而，耐葯始終是會出現的。一旦耐葯，病情會出現快速進展，讓患者的體質越來越差。而耐葯後如果沒有更好的治療措施，患者在無奈之下只能選擇化療，但常常非但控制不住癌症，反而讓患者的體質更差。
出現這種結果的根本原因是不同的耐葯機制決定了不同的治療策略。所以，我們需要非常準確地了解耐葯的具體原因，從中尋找合適的治療藥物。
肺癌的亞型轉化：最棘手的耐葯機制
據報道，有3%-14%的肺腺癌在靶向治療期間會發生向小細胞肺癌的轉化。如果患者存在RB1基因和TP53基因的失活突變，則更容易向小細胞肺癌轉化。一旦出現亞型轉化，患者成為轉化型小細胞肺癌（T-SCLC），通常表現為對EGFR靶向藥物的耐葯，患者預後也比較差。
圖片來源(攝圖網)
目前，小細胞肺癌的標準治療是使用依託泊苷聯合鉑類化療。當肺腺癌患者使用靶向藥物耐葯後轉化為小細胞肺癌，一般會使用這個治療方案。然而獲益並不好，儘管54%的患者有治療應答，但中位無進展生存時間僅有3.4個月。
PD-L1抑製劑已經用於小細胞肺癌的治療，因此研究者啟動了這樣一項研究，通過分析使用免疫治療的轉化型小細胞肺癌患者的特點，來研究免疫治療對這種肺癌亞型的治療效果。
治療有效，注意識別藥物組合
入組這項臨床試驗的患者共計47名，這些患者都存在EGFR基因突變，均為轉化型小細胞肺癌（T-SCLC），且都接受過靶向藥物治療。其中11名患者在後續治療中使用了免疫治療（I/O組），其餘36名患者沒有使用免疫治療（非I/O組）。
11名使用免疫治療的患者中，有9名患者用藥為PD-L1抑製劑阿替利珠單抗、貝伐單抗、卡鉑和白蛋白結合型紫杉醇。另外兩名患者使用阿替利珠單抗、依託泊苷和卡鉑治療。11個使用免疫治療的患者，整體治療應答率為73%，有8名患者治療產生療效。
相比沒有使用免疫治療的患者，使用PD-L1抑製劑免疫治療的患者，無進展生存時間從4.1個月延長至5.1個月，延長了1個月。總生存期區別較大，使用免疫治療的I/O組中位總生存期為20.2個月，沒有使用免疫治療的非I/O組，中位總生存期為7.9個月。
另外，研究者發現，EGFR的突變影響了無進展生存期。如果患者有EGFR基因的L858R點突變，無進展生存期顯著長於EGFR基因的19del突變。如果患者PD-L1表達為陽性，中位無進展生存期是6個月，如果患者的PD-L1表達為陰性，中位無進展生存期是3.7個月。
綜上得出結論，如果肺腺癌轉化為小細胞肺癌，使用PD-L1抑製劑阿替利珠單抗，聯合貝伐單抗、卡鉑等藥物是一個有效的治療策略。
圖片來源，攝圖網
啟示
總結上文內容，有以下幾點啟示：
- 轉化型小細胞肺癌是比較特別的肺癌亞型，預後較差。患者使用靶向藥物耐葯後，建議提取新發的病灶樣本活檢，進行病理分型。如果出現了轉化為小細胞肺癌的情況，使用肺腺癌的化療藥物措施是無效的。
- 如果出現了轉化型小細胞肺癌，主要的治療方式是PD-L1抑製劑、化療和貝伐單抗聯合使用。在小細胞肺癌的用藥方案里，往往沒有貝伐單抗，這個研究告訴我們，貝伐單抗是可以用的。
- 在必要的時候進行基因檢測，以明確具體的耐葯機制，才能決定後續的治療方案。
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參考文獻：
C-Y. Zhang, et al., A potential treatment option for transformed small-cell lung cancer on PD-L1 inhibitor-based combination therapy improved survival, Lung Cancer (2022)
