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輾轉多線治療後，免疫組化檢測出MET過表達的肺癌腦轉移患者，賽沃替尼+三代EGFR-TKI強勢逆轉病情。
該病例最初診斷為EGFR 21號外顯子L858R（21L858R）突變的左肺腺鱗癌（T3N3M0 IIIc期）患者，經手術切除及術後輔助化療後，複查發現顱內多發轉移。之後患者先後歷經五線治療，包括一代EGFR-TKI、三代EGFR-TKI、抗血管生成治療聯合化療等，並進行了兩次顱內手術。此時患者身體狀況極差，PS評分為4分。在免疫組化（IHC）檢測發現MET過表達後，患者使用賽沃替尼+三代EGFR-TKI六線治療，腫瘤實現部分緩解（PR），思維反應逐漸恢復至正常，且未發生治療相關不良反應。該病例由溫州醫科大學附屬第一醫院蘇萌教授提供，並邀請溫州醫科大學附屬第一醫院鄒長林教授點評。
病例簡介
基本信息
女性， 53歲。
既往史：否認高血壓、糖尿病等慢性病史，否認肝炎、肺結核等傳染病史，否認食物過敏史，否認手術、外傷及輸血史，計劃免疫按當地進行。青黴素過敏史。
現病史：2015年4月，發現左肺下葉基底段結節（15*13mm）。
病例提供專家
蘇萌教授：IHC檢測MET過表達的肺癌腦轉移患者，賽沃替尼+三代EGFR-TKI六線治療實現PR
近年來，肺癌診療快速發展，已經從以往「一刀切」的模式，逐漸轉變為在分子分型指導下的個體化精準治療。EGFR突變是我國肺癌患者最常見的驅動基因突變，存在於約一半的患者中。EGFR-TKI的問世為此類患者帶來了長期生存的希望，然而靶向治療最終都難以避免地會發生耐葯。EGFR-TKI耐葯患者可能因不同的原因發生腫瘤進展，盲目使用化療或其他靶向藥物可能收效甚微，並降低生存預期。目前，國內外指南均推薦在EGFR-TKI後進行MET擴增等基因檢測，明確耐葯原因並指導後續精準治療。因此，臨床醫生應提高耐葯後基因檢測意識，確認耐葯根源，精準靶向治療是改善患者生存獲益的關鍵。
本例患者最初診斷為EGFR 21L858R突變的左肺腺鱗癌（T3N3M0 IIIc期）患者，行「胸腔鏡左肺下葉切除+淋巴結清掃」，並在術後接受TP方案輔助化療。但不幸的是，複查發現患者發生顱內多發轉移。患者使用一代EGFR-TKI一線治療，2個月後顱內病灶獲得CR。PD後，基因檢測發現T790M突變，因此採用奧希替尼二線治療，但效果並不理想。之後患者先後接受替莫唑胺+安羅替尼三線治療、慕上深部腫瘤切除術、培美曲塞+貝伐珠單抗四線治療、順鉑+長春瑞濱五線治療和右側額葉病損切除術。
隨後患者癲癇發作，急診鎮靜治療後好轉。但之後出現反應遲鈍，反覆頭痛、頭暈，癥狀持續加重，給予甘露醇250ml q8h維持治療。此外，患者PS評分為4分，身體狀況極差。這些都對後續治療方案的選擇提出了極大的挑戰。不幸中的萬幸，患者採用第一次顱內轉移灶手術標本MET IHC檢測提示MET過表達（＞50%腫瘤細胞中強陽性）。給予賽沃替尼+三代EGFR-TKI雙靶治療後，患者治療後思維反應逐漸恢復至正常，無頭痛、頭暈發作。甘露醇針逐漸減量至停葯。顱內病灶實現了PR，至今已獲得4個月的無進展生存期（PFS），且治療期間未發生治療相關副作用。
從該病例的治療過程可以看出，對於EGFR-TKI耐葯後MET過表達的肺癌腦轉移患者，賽沃替尼+三代EGFR-TKI雙靶精準治療具有顯著的顱內療效，且安全性良好，即使PS評分低至4分的患者也可以耐受。該病例進一步印證了MET過表達作為生物標誌物指導的重要價值，同時也提醒臨床醫生，在EGFR-TKI耐葯後，不應忽視對MET過表達的IHC檢測。
點評專家
鄒長林教授：EGFR-TKI耐葯後MET過表達，MET+EGFR雙靶治療助力患者更大獲益
MET異常在非小細胞肺癌（NSCLC）中的表現形式包括MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增、MET融合、MET過表達等。研究顯示，MET過表達在NSCLC中的比例為13.7%~63.7%，在EGFR-TKI經治的EGFR突變晚期NSCLC患者中的發生率為30.4%~37.0%[1]。
目前，MET過表達已經在NSCLC MET抑製劑的臨床治療中顯示出潛在的指導價值，但不同人群的獲益閾值尚需進一步研究。TATOON等研究顯示，EGFR-TKI耐葯後MET IHC≥50%的腫瘤細胞3+的患者可能從EGFR-TKI聯合MET抑製劑治療中獲益，而IHC≥50%的腫瘤細胞中等陽性（2+）亞組對聯合靶向治療反應不佳[2]。此外，SAVANNAH研究顯示，對於奧希替尼耐葯後MET擴增/過表達晚期NSCLC患者，賽沃替尼300mg qd+奧希替尼80mg qd雙靶治療，總人群（IHC≥50%腫瘤細胞3+和/或FISH GCN≥5）客觀緩解率（ORR）為32%，中位緩解持續時間（DoR）為8.3個月，中位PFS為5.3個月；而且MET高擴增/高過表達（IHC≥90%腫瘤細胞3+和/或FISH GCN≥10）人群的獲益更大，ORR為49%，中位DoR為9.3個月，中位PFS為7.1個月[3]。該數據再一次肯定了賽沃替尼聯合奧希替尼雙靶治療MET過表達的療效，同時也為確定潛在獲益人群的MET過表達閾值提供了參考。
另外，由於賽沃替尼不是P-糖蛋白（P-gp）的底物，理論上不易被血腦屏障外排泵排出，能夠維持腦內的藥物濃度，這為賽沃替尼用於臨床腦轉移患者奠定了理論基礎。而其較強的入腦效果也在多項臨床研究中得到了證實。
該肺癌術後腦轉移病例先後歷經包括一代和三代EGFR-TKI在內的五線治療，以及兩次顱內手術，PS評分為4分。在五線治療失敗後，使用第一次顱內轉移灶手術標本MET IHC檢測提示MET過表達（＞50%腫瘤細胞中強陽性），採用賽沃替尼+三代EGFR-TKI雙靶六線治療後，顱內病灶獲得PR，思維反應逐漸恢復至正常，無頭痛、頭暈發作，並且至今為止沒有發生治療相關副作用，再次印證了該雙靶聯合治療方案的顱內療效和安全性，可能是臨床實踐中MET過表達患者的一種較好的治療選擇。
IHC是臨床上常用的MET過表達檢測方法，其使用簡便且相對便宜，如果能夠在臨床上廣泛應用於檢測MET過表達，並指導臨床MET靶向治療，將有望使更多患者能夠從精準診療中獲益。同時也希望未來能夠開展不同MET檢測抗體的一致性對比研究，並進一步明確MET過表達的判讀標準和獲益閾值，為臨床規範化診療提供指導。
病例點評專家簡介
鄒長林 教授
主任醫師，教授，碩士生導師
溫州醫科大學附屬第一醫院放療科科主任
溫州醫科大學放射腫瘤學規培基地主任
浙江省醫學會腫瘤學分會副主任委員
浙江省醫師協會腫瘤放射治療醫師分會副會長
浙江省抗癌協會放射腫瘤專業委員會副主任委員
浙江省抗癌聯盟小細胞肺癌專業委員會常委
浙江省數理醫學學會循證醫學專業委員會常委
浙江省醫學會放射腫瘤治療學分會委員
浙江省抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員
主持教育部重點項目、省自然科學基金和省市級科研項目15項，獲浙江省衛生科技創新三等獎，省中醫藥科學技術三等獎1項，擁有國家專利3項。以第一作者或通訊作者發表論文60餘篇，SCI 收錄20餘篇。
病例提供專家簡介
蘇萌 教授
溫州醫科大學附屬第一醫院 放療科 主治醫師 醫學博士
發表sci論文十餘篇
擅長胸部腫瘤放射治療及內科綜合治療
擅長胸部腫瘤放射治療及內科綜合治療
參考文獻：
[1].中華醫學會病理學分會, 國家病理質控中心, 中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組, 等. 非小細胞肺癌 MET 臨床檢測中國專家共識[J]. 中華病理學雜誌, 2022, 51(11): 1094-1103.
[2].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[3].Ann M J, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022. EP08.02-140.
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